痴呆与胚胎发育过程中的自发突变有关

英国科学家的研究表明，许多在生命后期出现的常见神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)，可能是由胚胎发育过程中发生的自发基因突变引起的。基于利用超高深度测序和数学建模技术相结合的研究，英国的一组科学家报告了体细胞测序(即dna测序)的证据。胚胎中脑细胞簇中发生的突变可能会导致错误折叠蛋白的产生，这些蛋白在大脑中扩散，最终导致神经退行性疾病。

“这些拼写错误出现在我们的DNA细胞分裂,并可以解释为什么这么多人开发老年痴呆症等疾病时,个人没有家族病史,”说研究铅Patrick Chinnery FRCP,FMedSci,教授,医学研究委员会(MRC)线粒体生物学单位和剑桥大学临床神经科学部门。“这些突变很可能是在我们出生前大脑发育时形成的——换句话说，当我们变老时，它们就在那里等着引发问题。”

伦敦帝国理工学院(Imperial College London)和纽卡斯尔大学(Newcastle University)的Chinnery博士的团队及其同事在《自然通讯》(Nature Communications)上发表了一篇论文，题为《人类大脑中病灶性和多病灶性体细胞基因变异的高患病率》。

作者写道，常见的神经退行性疾病，如AD和PD，其特征是毒性蛋白的聚集和特定脑区脑细胞的丢失。在大约5%的病例中，有这种疾病的家族史，大约50种基因中的一种基因的遗传突变被认为要么导致疾病，要么导致疾病。然而，大多数神经退行性疾病的病因尚不清楚。

“随着全球人口老龄化，我们看到越来越多的人受到阿尔茨海默氏症(Alzheimer's)等疾病的影响，但我们对其中大多数病例仍不够了解，”Chinnery博士说。“为什么有些人得了这些病，而有些人没有呢?”我们知道基因在其中起了一定的作用，但是为什么没有家族史的人会得这种病呢?

作者继续说，对于大多数与神经退行性疾病有关的基因来说，一个突变的副本是导致疾病所必需的。他们假设，在某些细胞系中，相同基因中发生的自发性或体细胞突变可能会导致非家族性病例的发病机制。“虽然我们没有直接的证据，但含有这些突变的细胞岛可以合成错误折叠的蛋白质，并有可能在人的一生中扩散到整个大脑，”他们评论道。

为了研究这一假设，研究小组使用超高速测序技术分析了173个组织样本的基因，这些样本来自54个个体的大脑，其中14个来自健康个体，20个患有AD，另外20个患有路易体痴呆，这是一种痴呆症，据估计，在英国有超过10万人受到这种痴呆症的影响。研究人员利用这项技术对102个基因进行了测序，其中包括已知的导致或增加常见神经退行性疾病风险的56个基因，这些基因在脑细胞中存在的次数超过了5000倍。结果发现54个大脑中有27个发生了体细胞突变，包括健康的大脑和患有AD或路易体痴呆的大脑。在所有被测序的样本中，有9个大脑携带了一种以上的突变。

当研究小组将他们的测序数据与神经发育的数学模型结合起来时，结果表明，突变可能发生在胚胎发育过程中，而携带突变的脑细胞岛在人群中很常见。“…基于从173年人类大脑组织样本,观察和~ 611000细胞,我们的研究结果表明,人类的大脑是高度可能包含许多区域的细胞窝藏体细胞突变,包括基因突变影响神经退行性疾病,”作者总结…”这些地区可能有潜力产生突变的蛋白质形成小说原纤结构,可以传播,导致不同的神经退行性疾病,临床表型或修改,取决于原始突变基因。“他们认为，他们的模型可以作为更深入地探索突变病灶流行情况的基础，”这表明，几乎所有人都有这种病灶。研究人员指出，“虽然在大脑发育的前1000个细胞中发生致病性突变是罕见的，但这些突变很可能会导致一种疾病的表型，因为它们会影响到很大一部分大脑神经元。”

Chinnery博士补充说，这些发现也可以帮助解释为什么阿尔茨海默氏症和帕金森症没有两个病例是相同的。不同脑细胞模式的DNA错误可能表现为微妙的不同症状。他建议，还需要进一步的研究来验证这些发现，并确认这种突变在痴呆症患者中是否更常见。“问题是:对于没有家族史的‘普通或普通’品种，这些治疗有多大的相关性?”我们的数据表明，同样的遗传机制可能对这些疾病的非遗传性形式负责，因此这些患者可能受益于针对罕见遗传形式的治疗。