免疫治疗抗体有助于预防神经退行性变

格莱斯顿研究所的科学家们说，他们开发出了一种抗体，可以在不影响蛋白质凝血功能的情况下，阻断导致大脑神经退化的纤维蛋白的炎症和氧化活动。为了研制出一种精确高效的抗体，研究人员只将目标对准了参与激活大脑免疫系统的纤维蛋白的一小部分。通过这种方法，他们避免了干扰负责凝血的蛋白质部分。

该小组的研究(“纤维蛋白靶向免疫治疗可预防神经炎症和神经退行性变”)发表在《自然免疫学》杂志上。

先天免疫的激活和血源性纤维蛋白在中枢神经系统(CNS)的沉积发生在自身免疫和神经退行性疾病，包括多发性硬化症(MS)和阿尔茨海默病(AD)。然而，将血脑屏障(BBB)的破坏与神经退行性变联系起来的机制尚不清楚，将纤维蛋白作为治疗靶点的探索也受到其有益凝血功能的限制，”研究人员写道。

“在这里,我们报告5 b8单克隆抗体的生成,有针对性的对神秘的纤维蛋白抗原决定基γ377 - 395,选择性地抑制fibrin-induced炎症和氧化应激而不干扰凝血。5B8抑制纤维蛋白诱导的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的激活和促炎基因的表达。在MS和AD动物模型中，5B8进入中枢神经系统并与实质纤维蛋白结合，其治疗作用降低了先天免疫的激活和神经退行性变。因此，纤维蛋白靶向免疫治疗可抑制自身免疫和淀粉样蛋白驱动的神经毒性，在不抑制多种神经系统疾病的先天免疫或干扰凝血的情况下可能具有临床疗效。

“我们已经开发出了一种单克隆抗体，可以针对血液中损害大脑的罪魁祸首，”Katerina Akassoglou博士说。“纤维蛋白靶向免疫治疗可以保护大脑免受血液泄漏的毒性作用，也可能对其他受血管损伤炎症条件影响的器官有有益的作用。”

Akassoglou博士和她的同事使用神经退行性变模型模拟了两种主要的大脑疾病，它们与血脑屏障渗漏、慢性炎症和血管异常有关:多发性硬化和AD。

治疗性的纤维蛋白抗体进入大脑，聚集在富含纤维蛋白的区域，在这两种疾病模型中都能防止神经炎症和神经退行性变。分子分析显示，这种疗法还减少了导致炎症和氧化应激的生化途径的激活，氧化应激是一种潜在的分子来源，可以毒害包括神经元在内的细胞。

第一作者Jae Kyu Ryu博士是Akassoglou博士团队的一名科研人员，他解释说:“我们发现，纤维蛋白通过氧化应激也会导致大脑疾病，这是一个意想不到的结果。”“抗体治疗抑制了这种纤维蛋白驱动的氧化机制，这可能导致许多不同的神经退行性疾病。”

在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，动物在大脑中淀粉样蛋白(阿尔茨海默氏症的一个标志)已经积累之后，再用这种抗体进行治疗。与服用安慰剂的老鼠相比，服用安慰剂的老鼠脑部炎症更少，失去的神经元也更少。

同样，在多发性硬化小鼠模型中，抗体的治疗降低了炎症细胞的活化和炎症细胞在炎症部位的积累。此外，它还能减少神经轴突的损失，多发性硬化症患者的神经轴突经常退化。

Akassoglou博士说:“我们的研究支持血管损伤导致免疫驱动的神经退行性变可能是不同病因的BBB渗漏疾病之间的共同线索。”“免疫疗法靶向纤维蛋白是一种新的方法，可以用来测试在多种疾病中抑制这种致病机制的治疗效果。”

通过这种方法，Akassoglou博士和她的团队可以在不关闭保护性免疫反应或血液凝固的情况下，在各种疾病中实现神经保护。

下一步将是制造一种可用于人类患者的抗体。不过，Akassoglou博士警告说，鉴于这种疗法针对的是免疫反应和凝血因子，因此监测免疫系统和凝血的测试在临床评估中非常重要。