癌症可以改变中性粒细胞的行为 影响它们支持肿瘤的生长

犹他大学亨茨曼癌症研究所(HCI)的科学家说，他们对不同类型肺部肿瘤周围的微环境以及这些复杂的细胞生态系统如何最终影响治疗反应有了新的见解。他们的研究(“定义谱系的转录因子SOX2和NKX2-1决定肺癌细胞的命运并塑造肿瘤免疫微环境”)发表在《免疫》杂志上。

非小细胞肺癌(NSCLC)的主要类型——鳞状细胞癌和腺癌——具有独特的免疫微环境。我们在转录因子Sox2过表达的基础上建立了鳞状非小细胞肺癌的基因模型，Sox2是肺基底细胞的命运，也是肿瘤抑制因子Lkb1 (SL小鼠)缺失的标志。SL肿瘤再现了人类鳞状非小细胞肺癌的基因表达和免疫浸润特征;这些特征包括肿瘤相关中性粒细胞(TANs)的富集和NKX2-1表达的减少。NKX2-1是一种转录调节因子，它指定肺泡细胞的命运。在kras驱动的腺癌中，Sox2的错误表达或Nkx2-1的缺失导致TAN的招募。

TAN的补充涉及到sox2介导的趋化因子CXCL5的生成。在SL小鼠中缺失Nkx2-1 (SNL)表明，Nkx2-1通过抑制腺鳞向鳞状细胞的转分化来抑制sox2驱动的鳞状细胞癌发生。在SNL小鼠中，晒黑素的减少减少了鳞状细胞瘤，这表明晒黑素促进了鳞状细胞的命运。因此，确定谱系的转录因子决定肿瘤免疫微环境，进而可能影响肿瘤的性质。

“我们试图弄清楚为什么肺癌类型的免疫微环境是不同的，”特鲁迪·奥利弗博士说。“我们知道不同种类的肿瘤细胞与不同种类的免疫细胞相互作用，这些免疫细胞具有帮助或伤害肿瘤的功能。”本质上，肿瘤让这些免疫细胞为它们做脏活。我们注意到，在小鼠和人类中，一些临床认为在同一保护伞下的肿瘤在许多方面是不同的，这是以前所不了解的。最引人注目的是，不同类型的肺肿瘤吸收不同类型的免疫细胞。

奥利弗利用实验室开发的小鼠模型，以及先进的单细胞测序技术，发现了中性粒细胞在不同类型肺癌中发挥作用的线索。在人类和其他生物体中，中性粒细胞是人体对伤害的第一反应。中性粒细胞存在于伤口等创伤部位，是机体对抗肿瘤的先天反应的一部分。此前已有研究表明，肺癌预后不良和肺癌免疫治疗反应不良与嗜中性粒细胞水平高有关。

“中性粒细胞的大量存在与免疫治疗的不良反应之间的联系意味着，中性粒细胞可能成为科学家开发新疗法的目标，以帮助那些对现有药物反应不佳的人，”奥利弗博士建议说。她发现肿瘤改变了中性粒细胞的行为，导致它们的正常功能受到抑制，并影响它们以支持肿瘤生长的方式活动。

奥利弗博士实验室的博士生古尔坎·莫拉奥格鲁(Gurkan Mollaoglu)主持了这项实验工作。Mollaoglu说:“研究癌细胞如何改变环境，使其对癌症更有利，既具有挑战性，也令人兴奋。”“我们在这里开发的小鼠模型是反映人类肿瘤许多特征的强大工具。通过这些模型，我们展示了癌细胞是如何改变它们的微环境的，而微环境的改变反过来又是如何有利于癌细胞的。

在接下来的工作中，奥利弗博士和她的团队计划描述中性粒细胞对肿瘤的帮助，以及改变中性粒细胞是否可以改善肺癌治疗的反应。