尽管抗生素受到攻击 但因子可以保持细菌的DNA完整性

一种关键的生物化学物质可以使细菌修复其DNA的致命伤害，包括抗生素引起的损害。这是由纽约大学朗格尼医学中心研究人员领导的一项研究的发现，并于5月20日发表在“ 科学 ”杂志上。研究作者表示，调整一种名为ppGpp的分子的作用与未来的治疗可能会使微生物中的DNA修复失效，使它们比现有的抗生素更容易受到伤害。根据美国疾病控制和预防中心的报告，反复接触相同药物的细菌会对治疗产生抗药性，相关的感染与美国每年23,000例死亡和200万例疾病有关。

“大多数抗生素直接或间接地通过对细菌DNA造成损害而产生影响，因此寻找削弱DNA修复的方法将代表抗药性感染治疗的重大进展，”资深研究作者，Eviey Nudler，博士，Julie Wilson说。纽约大学Langone生物化学与分子药理学系生物化学教授。

“尽管减少细菌中的DNA修复有助于克服抗生素耐药性，但我们也对促进人体细胞DNA修复的前景感到兴奋，”霍华德休斯医学研究所的调查员Nudler说。“DNA损伤随着年龄的增长而累积，并为从阿尔茨海默病到癌症的退行性疾病带来风险。”

研究结果围绕DNA分子的精细，即构成遗传密码的字母。专家估计，DNA在每个细菌细胞中每小时损坏数千次，在人类细胞中每天可能有一百万次，DNA链更大，更复杂。阳光和毒素会造成很大的伤害，但最大的罪魁祸首可能是细胞利用氧气将糖转化为能量而产生的高反应性副产物。

鉴于受损的DNA可能导致构建包含重要结构和信息的蛋白质的致命错误，细胞在早期进化，具有重叠的，分裂的DNA修复机制。

在人类和细菌中，一种称为RNA 聚合酶的关键蛋白质复合物夹在DNA链上并沿着DNA链滴答，读取DNA“字母”的代码，因为它在构建蛋白质的过程中将遗传指令翻译成中间RNA分子。近年来的研究表明，细菌中的RNA聚合酶在检测时也会检测DNA链的损伤情况。

1997年，Nudler及其同事在Cell上发表了一篇论文，发现细菌RNA聚合酶在正常阅读过程中沿着一个方向向下移动DNA链，而在某些情况下停止并向后滑动 - 这是Nudler称为回溯的过程。如果RNA聚合酶遇到DNA中的病变，理论就是这样，回溯可以为修复酶腾出空间，切除受损部分，并在称为核苷酸切除DNA修复(NER)的过程中重建正常链。

事实上，在2014年，Nudler的团队发表了自然界的研究，发现NER酶UvrD导致RNA聚合酶在细菌物种大肠杆菌中回溯。新发表的论文确定了ppGpp(鸟苷-3'，5' - (双)焦磷酸)，这是一种与DNA鸟嘌呤结构单元结构相关的化合物，是NER途径中UvrD驱动的回溯的中心控制者。

ppGpp的水平迅速上升，因为细菌RNA聚合酶遇到损伤和回溯，然后一旦链被修复就会下降，使RNA聚合酶恢复正常转录。该研究的作者得出结论，ppGpp是使RNA聚合酶在DNA转录和修复之间来回转换的传感器，将这两个过程耦合在细菌中。

Nudler说，细菌必须能够修复DNA并保持其基因组完整性才能存活，因此将这种能力作为药物开发的合理策略。他说，在寻求将这项工作转化为能够抵抗抗生素抗性的新疗法时，该领域需要确定RNA聚合酶是否与产生ppGpp的酶直接相关，如果确实如此，则需要设计针对它们的特异性抑制剂。

研究人员还希望很快确认RNA聚合酶回溯能够在人体细胞中进行相关形式的DNA修复，这是未来促进人类DNA修复的重要一步。