从膳食补充剂中发现的可延长寿命的阿尔茨海默氏症候选疾病

索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们发现了一种新的抗衰老老年保护化合物的子类，这种化合物可以减缓小鼠的衰老，可能是治疗阿尔茨海默病(Alzheimer 's disease, AD)的有希望的候选药物。早期对不同啮齿动物模型的研究表明，这种被称为老年神经保护素(GNPs)的化合物能够改善记忆，并降低与AD相关的显著毒性。目前正在进行临床前研究，以期将这两种最有希望的化合物应用于临床开发。

“geroprotectors的理由是,如果一个可以扩展的寿命模型生物,比如老鼠,并将这种影响人类,那么你应该能够慢下来的出现许多与衰老相关的疾病,如阿尔茨海默氏症,帕金森氏症,癌症和整体虚弱,评论戴夫•舒伯特博士,索尔克细胞神经生物学实验室的负责人和团队的发表论文的第一作者在药理科学趋势,题为“老年保护器:大脑的有效老年保护器。”

作者写道，预防或抑制衰老相关疾病的能力是现代医学面临的最大挑战之一，“其中最顽固的就是老年痴呆症。”“治疗阿尔茨海默病的一种可能的方法是，在模型生物中识别出减缓衰老和延长寿命的候选药物，因此可能代表支持人类健康衰老的老年保护因子。”研究小组称:“我们的假设是，通过延缓衰老的生物学方面，与衰老相关的慢性疾病也将同时推迟，因为它们具有相同的生理风险因素，即衰老过程本身。”

迄今为止，大约有200种化合物被发现可以延长包括酵母、苍蝇和蠕虫在内的生物的平均或最长寿命。虽然其中一些化合物似乎会对常见的途径产生影响，但目前尚不清楚是否所有组织的衰老都有所减缓，或者是否如某些分析所表明的那样，不同的老年保护素会以一种组织特异性的方式降低总体死亡率。

索尔克研究所的研究人员专注于确定可能特别保护大脑和其他组织共同的衰老通路的老年神经保护人。为了确定潜在的候选者，他们开发了一个表型筛选平台，使用细胞培养试验来重现不同年龄相关的大脑毒性。他们解释说:“重要的是，所有的检测结果都反映出，相对于年龄匹配的对照组，年老和患病的大脑状况更为强健。”

利用该平台筛选天然产物库，突出显示了两种植物源化合物，一种是水果和蔬菜中的生物类黄酮非瑟酮，另一种是姜黄中的姜黄素(diferuloyl甲烷)。这两种化合物都可以作为膳食补充剂，索尔克研究所拥有一项专利——由合著者、博士帕梅拉•马赫(Pamela Maher)发明——其中包括一种增强记忆的非瑟酮。从这两种化合物中，研究小组的屏幕还突出了三种合成AD候选化合物，CMS121、CAD31和J147，它们与非瑟酮和姜黄素一起，减少了衰老和痴呆的分子标记，延长了小鼠和果蝇的寿命。

这三种衍生物在不同的AD模型中均有显著的改善记忆、减轻炎症、维持突触、清除毒性淀粉样肽的作用。研究人员指出:“更令人惊讶的发现是，它们和它们的天然产物前体可以延长寿命和/或延缓衰老的生理和分子方面。”

研究人员还证明，候选药物会影响二甲双胍和雷帕霉素参与的分子通路，这两种物质都被发现可以降低模型生物的衰老速度。基于这些新的和先前的研究结果，研究小组提出，非瑟酮、姜黄素和这三种合成衍生物可以被归类为老年神经保护剂。“因为我们发现天然产品姜黄素和非瑟酮也是gnp，也可以作为补充剂在市场上买到，所以它们现在可以提供一些治疗效果，”马赫博士说。

研究人员正致力于将非瑟酮衍生物CMS121和姜黄素衍生物J147用于人体试验。CMS121最近获得了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)对IND研究的资助，而一项IND申请批准启动针对老年痴呆症的J147临床试验，目前正在接受FDA的审查。研究人员指出，J147是研究最深入的姜黄素衍生物，已被证明在十几种神经退行性疾病和记忆增强的啮齿动物模型中有效。CMS121具有与天然非瑟酮相同的GNP特性，但其效力要高得多。

研究人员同时也在评估gnp对其他器官的影响。舒伯特博士建议说:“如果这些药物对其他身体系统有好处，比如维持肾功能和整体肌肉健康，它们可能会被用于治疗或预防衰老疾病的其他方式。”

索尔克研究所的科学家们建议，对阿尔茨海默氏症候选患者的识别，验证了他们的药物发现模型，并可能导致发现新的GNP化合物，支持健康的衰老。他们总结说，迄今为止鉴定出的化合物“……定义了一类新的人类GNP候选药物，可以单独使用，也可以与特定疾病的化合物联合使用，用于治疗与老年相关的神经退行性疾病，甚至可能是衰老本身。”