致命的真菌使用意想不到的系统来控制它的毒力

由加州大学旧金山分校的科学家领导的一个研究小组发现了一种细胞信号系统，可以调节新型隐球菌的毒力，这种真菌估计每年在全球造成近100万例脑膜炎，其中约有625,000例是致命的。C.新型隐球菌感染对免疫系统受损的个体构成特别威胁 - 由这种真菌引起的脑膜炎导致多达40%的与艾滋病毒/艾滋病相关的死亡。被称为“ 群体感应 ” 的信号系统在细菌中很常见，但真核生物家族中的任何病原体都没有记载真正的类似物，这个词包括真菌，植物，包括真菌，植物在内的大量不同生物群。和动物，包括人类。

“在真核病原体中没有描述过这种情况，”加州大学旧金山分校的生物化学和生物物理学教授，生物化学和生物物理学教授，该研究的高级作者，发表于2016年5月19日的Cell Host&Microbe杂志上。“详细了解这个系统如何详细运作可以为我们提供对公共健康具有潜在重要意义的新视角。”

在群体感应中，细胞集落中的每个个体将特定物质分泌到周围的微环境中，所述微环境可被存在于所有集落成员中的受体蛋白质检测到。在每个细胞中响应的受体数量由其邻域中的分泌物浓度决定。这些受体反应的总和调节该细胞中的多种功能，例如刺激其生长的基因是否被激活。

Madhani及其同事在由美国国立卫生研究院(NIH)资助的正在进行的项目中发现了新生隐球菌中的法定信号，以便连续禁用每种真菌的近7,000个基因以确定每个基因的功能。该小组现已完成了大约4,000个这些基因的工作，并通过真菌遗传学库存中心免费提供他们的研究结果，这是一个致力于真菌生物学的在线资源。

在由加州大学旧金山分校的研究生克里斯蒂娜·M·霍默和戴安娜·K·萨默斯领导的工作中，该小组指出，新一代携带突变的新生儿，他们随后命名为Quorum-Sensing-Like Peptide 1或QSP1，形成了异常的集落。“它长得很好，但殖民地看起来很滑稽，”Madhani说，这一观察结果促使团队进一步探索QSP1突变的后果。

小鼠通常很快就会死于C. neoformans感染，但研究小组发现感染携带QSP1突变的菌株的小鼠的寿命是感染正常真菌的小鼠的两倍，表明该基因在毒力中起重要作用。

此外，13天后，感染QSP1突变体新生隐球菌的小鼠肺部存活的真菌细胞减少20倍 - 这是真菌感染的常用途径 - 以及免疫活性和炎症的显着降低标记。“这很重要，”Madhani说，“因为我们发现一种突变体，小鼠甚至可以部分清除感染，这种情况几乎从未发生过。”

QSP1基因编码肽，一串短的氨基酸。在一个有趣的侧面，研究人员表明，新生隐球菌分泌这种肽的前体，在细胞外成熟。然后将完全形成的肽导入细胞中，通过其对尚待鉴定的受体的作用来调节毒力。

Madhani说，抗真菌药物的开发通常集中在杀死许多物种或完全阻止其毒力的广谱药物上。因为法定人数信号通常是物种特异性的，并且由于QSP1突变会降低毒力但不能消除它，他认为药物公司不太可能在不久的将来接近QSP1作为治疗靶点。

但是，该基因及其肽产物可能与药物开发非常适合的目标相互作用，Madhani说，“我们已经证明了法定信号发生在致病性真核生物中，而且它对毒力非常重要，这一事实是该领域取得了重大进展。“