流体力量指导多重耐药细菌的疾病特征

一旦进入人体，像沙门氏菌这样的传染性微生物就会面临流动的状况。它们生活在一个充满水的世界中，周围是液体不断流过并磨损它们的细胞表面 - 这种特性称为流体剪切。在自然出版集团期刊npj Microgravity出现的新研究中，Cheryl Nickerson博士和她的同事们探讨了生理性流体剪切对ST313的影响 - 一种特别危险的沙门氏菌，它对多种抗生素具有抗性，目前正在肆虐撒哈拉以南非洲地区。

与导致肠胃炎的“典型” 沙门氏菌菌株不同，ST313感染期间通常不存在肠道疾病，并且分离物最常从血液而不是粪便中回收。撒哈拉以南非洲地区最近爆发的ST313流行病突显了对更好的感染机制模型和疾病进展的迫切需求。

这项新研究首次表明，流体剪切力不仅可以调节导致胃肠炎的沙门氏菌染色，还可以控制ST313菌株的疾病进展。具体而言，高流体剪切力加速疾病发作并增强沙门氏菌 ST313菌株D23580在感染期间遇到的压力条件下存活的能力。

有趣的是，D23580对流体剪切的反应不同于引起肠道感染的“典型” 沙门氏菌，这表明肠道中病原体与血流相遇的不同流体剪切力可以差异地影响疾病进展。

流体剪切的物理力量驱动病原体反应和传染病结果的可能性是尼克森团队首先提出的一个开创性概念。他们的发现为快速发展的细菌机械转导领域(细菌细胞感知和应对物理力的能力)以及它与传染病的关系奠定了基础。

“这项研究的结果揭示了ST313菌株在感染的自然过程中可能使用的物理力量线索，以确定它们在体内的位置并启动疾病特异性程序，”Nickerson说。“这一发现可能反映了引起肠道疾病的沙门氏菌菌株与引起更严重血流感染的沙门氏菌菌株之间的进化适应性差异。这些研究结果可能为开发针对多药耐药细菌的迫切需要的治疗方法带来新的目标。”

对于该研究，细菌细胞在称为旋转壁容器生物反应器(RWV)的装置中培养。RWV最初由美国国家航空航天局开发，用于在流体剪切水平下培养细胞，模拟人体内发现的条件，以及航天飞行中遇到的情况。Nickerson和她的同事之前曾证明，RWV生物反应器为研究宿主 - 病原体行为提供了一个强大的平台。

像现在这样的研​​究提供了关于ST313和其他侵入性病原体感染身体，定殖组织，逃避宿主防御和引起疾病的手段的重要见解。

尼克森是亚利桑那州立大学生物设计传染病和疫苗学中心的临时联合主任。对于这项新研究，生物设计研究所的博士后研究员Jiseon Yang和助理研究教授Jennifer Barrila是共同的主要作者。他们与生物设计的副研究教授Kenneth Roland和美国宇航局约翰逊航天中心的Mark Ott合作。(尼克森也是亚利桑那州立大学生命科学学院的教授。)

面临多重威胁

致病性沙门氏菌属于两大类：伤寒和非伤寒(或NTS菌株)。前者负责伤寒 - 包括伤寒沙门氏菌和副伤寒沙门氏菌。据说这种病原体是“宿主限制的”，仅针对人类和更高级的灵长类动物。

沙门氏菌的伤寒菌株引起严重的血源性感染，在不发达国家更为常见，因为受污染的水通常会携带细菌。未经治疗，伤寒可导致休克，器官衰竭和死亡。

另一方面，非伤寒形式无处不在，据美国疾病控制中心统计，每年仅在美国造成100万食源性疾病，19,000例住院治疗和380例死亡。非伤寒沙门氏菌(NTS)菌株是细菌性食源性疾病的主要原因，其通常涉及胃肠道窘迫，恶心，呕吐和腹泻。

存在超过2,500种不同形式的NTS。与伤寒菌株不同，非伤寒沙门氏菌品种是人畜共患病 - 感染多种动物宿主，包括人类。通常，非伤寒沙门氏菌通过食用受污染的食物传播，特别是肉类，家禽，蛋类和牛奶。虽然没有针对非伤寒沙门氏菌的疫苗，但相关疾病通常在健康人群中是自限性的。

新出现的多药耐药菌株威胁着非洲

虽然ST313 沙门氏菌菌株被归类为非伤寒性病毒，但它们似乎位于传统的伤寒沙门氏菌和非伤寒沙门氏菌之间。通常，受折磨的个体不会经历通常与NTS感染相关的胃肠不适。相反，ST313是受疟疾，严重贫血和/或营养不良影响的幼儿以及感染HIV病毒的成年人致命血液感染的主要原因。

侵袭性非伤寒沙门氏菌，如ST313，是撒哈拉以南非洲五岁以下儿童患病的重要原因。这些菌株通常表现出多重耐药性并引起败血症，脑膜炎和其他严重并发症，并且通常是致命的。

鉴于ST313的高度耐药性，有效治疗具有挑战性，特别是在卫生基础设施不足的资源贫乏地区。儿童的死亡率范围为20-25%，而艾滋病毒阳性患者的死亡率可能高达50%。

“这项研究表明受感染宿主的物理力量生态位可能会驱动动态病原体反应和适应，这对疾病进展非常重要，”杨说。“我们的研究结果可以作为制定有效对抗新出现和重新出现的病原体的新战略的基础，这些病原体目前威胁着全球数百万人的健康。”

剪切量

正如作者一再表明的那样，细菌对流体剪切改变的反应对于调节传染病过程至关重要，这种方式通常使用传统的实验方法无法观察到，其中细菌细胞在实验室烧瓶中摇动或保持静止。这些传统测试无法复制对感染过程和疾病发展至关重要的微妙机械线索，从而缺少对于了解传染病如何在人体内发生至关重要的关键参数。

许多因素导致病原体感染宿主的能力，包括pH，温度，氧气和营养素可用性。虽然ST313最近被证明可以攻击不同物种的宿主，虽然没有像NTS菌株那样广泛，但撒哈拉以南非洲的各种潜在宿主和动物宿主尚不清楚。尼克森团队此前已表明，除人类外，小鼠也可感染ST313株D23580。

正如尼克森及其同事之前在各种地球和空间实验中所证明的那样，流过细菌细胞表面的较高和较低水平的流体剪切力可以引起“经典”胃肠炎诱导沙门氏菌引起疾病的能力的深刻变化(毒力)并在主人防御中幸存下来。然而，目前的工作是首次研究属于致命ST313谱系的任何菌株的流体剪切响应，并表明D23580在响应这些动态培养条件时表现出与经典NTS非常不同的表现。

当研究人员将ST313菌株D23580置于RWV的流体剪切条件下时，结果令人惊讶。与“经典”NTS菌株不同，ST313以相反的方式响应生理流体剪切条件，在较高的流体剪切条件下毒力性状和应力防御增加。具体地，对于在较高流体剪切条件下培养的D23580感染的小鼠，观察到较短的死亡时间。

D23580菌株还表现出对低pH，胆盐，氧化和渗透胁迫条件的增强的抗性，这是人体中的天然抗微生物防御。Nickerson及其同事正在进行的研究旨在阐明这种高致命性病原体的独特疾病机制。

“从历史上看，流体剪切在调节细菌引起疾病的过程中的重要性在很大程度上被低估了。本研究利用了我们之前的研究结果，表明细菌是硬连线的，可以对包括流体剪切在内的各种物理力作出反应。但是，我们目前的研究研究表明，即使是密切相关的细菌，这些反应也会有所不同，“巴里拉说。“我们未来的研究可以与密切相关的菌株进行额外的比较，以更好地了解细菌用于感知和响应流体剪切的特定机制，从而不同地影响它们引起疾病的特性。”