痴呆症与两组主要的基因有关

研究人员表示，他们已经确定了发生在痴呆症中的神经退行性变的遗传过程。这项发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的研究称，这一发现代表着在开发治疗方法的道路上迈出了重要一步，这些方法可能会减缓或停止疾病的进程。

科学家们发现了两组与tau蛋白过度产生的突变有关的主要基因，tau蛋白是痴呆主要形式中神经元逐渐丧失的标志。这项研究主要是在痴呆症小鼠模型上进行的，尽管研究人员进行了额外的实验，表明同样的遗传过程也发生在人类大脑中。

有了这些知识，研究小组搜索了大量实验药物的遗传效应数据库，以确定哪些药物可能改变这种神经元缺失或神经退行性变。在人类细胞培养中，研究人员发现这些分子的使用会干扰神经退行性变。

在这里，我们应用一个多阶段的系统生物学方法来阐明额颞叶痴呆的发病机制。我们鉴定了保存在MAPT、GRN和其他不同遗传背景的痴呆突变小鼠体内的两个基因共表达模块。我们通过整合来自人类大脑的蛋白质组学和转录组数据来连接物种的分化，从而识别进化上保守的、与疾病相关的网络，”研究人员写道。

“我们发现，miR-203的过表达是公认的调节microRNA (miRNA)模块的枢纽，它再现了与疾病状态相关的mRNA共表达模式，并诱导神经元细胞死亡，从而确立了miRNA作为神经退行性变的调节因子。”利用药物介导的基因表达变化数据库，我们识别出能够使疾病相关模块正常化的小分子，并通过实验验证这一点。我们的结果突出了一种整合的、跨物种的网络方法在药物发现中的效用。

资深作者Daniel Geschwind医学博士说:“我们的研究是迄今为止发表的最全面的研究成果，目的是确定不同物种神经退化的来源，为开发治疗阿尔茨海默病和其他痴呆症的可能有效的新药提供了重要的路线图。他是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院(David Geffen School of Medicine at UCLA)人类遗传学的戈登和弗吉尼亚·麦克唐纳(Gordon and Virginia MacDonald)杰出主席。

尽管科学家们已经确定了与痴呆症风险相关的基因，但对于这些基因如何参与导致脑细胞死亡的级联反应却知之甚少。

研究小组试图通过系统生物学来解决这个难题。系统生物学将基因组和分析工具应用于整体研究基因组，考虑到数千个基因及其产生的细胞和蛋白质之间的复杂相互作用。科学家们利用这项技术识别了导致额颞叶痴呆(一种早发性痴呆)中tau蛋白过量产生的基因突变过程。类似的过程也被证明在阿尔茨海默氏症(Alzheimer 's disease)和另一种被称为超核性瘫痪(supranar palsy)的痴呆症中发挥了重要作用。

Geschwind博士的研究小组假设，用老鼠做痴呆模型的研究经常不能产生可翻译给人类的结果的一个原因是，大多数的老鼠研究都依赖于一个单一的近亲繁殖的菌株。

为了增加他们的发现具有更广泛意义的可能性，研究人员研究了三种基因不同的小鼠的额颞叶痴呆引起的突变。研究小组观察了退化大脑中不同部位和不同时间点的基因活动。

在这项研究中，在所有三种小鼠模型和大脑的易感区域中，发现了两个基因簇与神经退行性变有关。

“仍有大量的工作需要完成开发新药,可以有效地用于人类对这些目标,但这是一个令人鼓舞的一步,”Geschwind博士说,同时兼任中心主任塞梅尔神经行为遗传学研究所的加州大学洛杉矶分校的神经科学和人类行为,和高级副院长和副副校长精度加州大学洛杉矶分校的医学健康。