免疫治疗为1型神经纤维瘤患者提供了希望

尽管脑瘤在很大程度上仍然对免疫治疗具有耐药性，但一项新的研究表明，1型神经纤维瘤病(NF1)患者中出现的生长缓慢的脑瘤可能对这种治疗方法很脆弱。这一发现(“神经纤维瘤患者神经胶质瘤的分子图谱1”)由哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科学院的研究人员领导的国际联盟发表在《自然医学》杂志的网络版上。

据估计，美国有10万人患有NF1，这是一种遗传性疾病，可导致整个神经系统的肿瘤，包括一种被称为神经胶质瘤的脑瘤。儿童通常是一种生长缓慢的神经胶质瘤，而成人通常是一种更具侵略性的类型。

但无论生长缓慢与否，胶质瘤都很难治疗。大多数药物对化疗具有高度的耐药性，放疗只能加重而不是缓解头痛和癫痫等症状。因为肿瘤通常会吞噬脆弱的大脑区域，所以手术很少是一种选择。

令人惊讶的是，人们对NF1脑瘤中发生的分子变化知之甚少，这使得靶向治疗变得困难。在这项研究中，来自世界各地25个机构的研究人员，由哥伦比亚大学的安东尼奥·亚瓦隆医学博士领导和安娜·拉索里拉(Anna Lasorella)，医学博士，对56例患者的肿瘤样本进行了深入分析，首次对NF1胶质瘤的遗传、表观遗传学和免疫改变进行了全面的调查。

NF1是一种常见的肿瘤易感性综合征，其中胶质瘤是最常见的肿瘤之一。神经胶质瘤发生在NF1导致低级别到高级别肿瘤的异质性谱发生在患者的整个生命周期。NF1患者胶质瘤发生的遗传学和表观遗传学改变的模式以及与散发性胶质瘤的相似性尚不清楚。在这里，我们展示了NF1 (NF1-胶质瘤)患者中低级别和高级别胶质瘤的分子图谱。

“我们发现NF1基因的易感种系突变常转化为纯合子，NF1胶质瘤的体细胞突变负荷受年龄和级别的影响。”高级别肿瘤中含有TP53和CDKN2A的基因改变，ATRX的频繁突变与端粒的选择性延长有关，并在转录/染色质调控和PI3激酶通路的基因改变中富集。低级别肿瘤在MAP激酶通路基因中过度表达的突变较少。大约50%的低级别nf1胶质瘤表现出免疫特征、T淋巴细胞浸润和新抗原负荷增加。DNA甲基化将nf1胶质瘤分配给LGm6, LGm6是一种定义不清的异柠檬酸脱氢酶1野生型亚群，富含ATRX突变。因此，对nf1胶质瘤的分析定义了一个独特的景观，它再现了散发肿瘤的一个子集。

“这份清单会让我们对如何设计个性化治疗有更好的想法，”亚瓦隆博士说，“但我们研究的两个发现可能会对NF1患者产生直接的临床影响。”

免疫疗法对大多数脑肿瘤无效，因为肿瘤中浸润着大量的巨噬细胞，阻止了免疫系统的攻击。这项新研究发现，许多生长缓慢的NF1胶质瘤含有少量巨噬细胞，并产生可引发免疫系统攻击的新抗原。

Lasorella博士说:“我们惊奇地发现，在生长缓慢的NF1胶质瘤中，大约有50%含有大量的T细胞，这些T细胞有能力摧毁癌细胞。”这些具有高度免疫功能的肿瘤是免疫疗法治疗的良好选择，免疫疗法可以释放T细胞，目前正计划进行临床试验。

本研究还发现，在没有NF1的患者中，有一组脑肿瘤与生长缓慢的NF1胶质瘤具有相同的分子结构。未来的研究将不得不确定这些类似nf1胶质瘤的脑肿瘤是否也表现出相同的免疫特征，并且可能易受免疫治疗的影响。

尽管侵袭性NF1肿瘤充满巨噬细胞，可能会抵抗免疫治疗，但研究人员还发现，许多肿瘤存在基因缺陷，这可能会使它们对dna损伤疗法更加敏感。这些侵袭性肿瘤中的细胞可以繁殖，但新细胞含有许多DNA错误。

“如果我们用DNA损伤剂来治疗侵袭性肿瘤，我们可能会引入更多的DNA错误，最终阻止细胞复制并延缓肿瘤的生长，”亚瓦隆博士说。放射治疗和一些目前的癌症药物会损害DNA，但是药物也在开发中，可能对这种特定基因缺陷的癌细胞更有效。