表观遗传变化和高脂肪饮食导致遗传性心脏病

桑福德伯纳姆Prebys医学发现研究所(SBP)的研究人员已经发现了一种表观遗传标记物和两种基因，这两种基因导致了果蝇后代的心脏衰竭。逆转表观遗传修饰或过度表达这两个基因，可以保护后代免受父母饮食对心脏的负面影响。

这项发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的研究结果(“高脂肪饮食诱导的果蝇心脏脂肪毒性的代际遗传”)有助于解释肥胖相关的心力衰竭是如何遗传的，并揭示了治疗的潜在靶点。

“肥胖与脂毒性心肌病、心力衰竭和死亡率密切相关。全球范围内，肥胖的发病率已达到惊人的比例，越来越多的证据表明，父母的营养状况可能使他们的后代更容易患脂毒性心肌病。然而，到目前为止，代际心脏病风险的机制尚未阐明。我们在此报告，高脂肪饮食(HFD)导致的心脏功能障碍在果蝇体内持续两代，并与脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL/bmm)和转录辅助因子PGC-1这两种关键代谢调节因子的表达减少有关。

“我们提供的证据表明，在hfd喂养的父母的后代中，ATGL/bmm的靶向表达可以保护他们及其后代免受心脏脂肪毒性。”此外，我们发现脂毒性心肌病的代际遗传与全身H3K27三甲基化升高有关。在hfd喂养的父母的后代中，降低H3K27的基因或药理学三甲基化可预防心脏疾病。这表明代谢性内稳态是由表观遗传调控的。

“多年来，科学家们一直希望找到肥胖的遗传基础，但答案仍然令人困惑和难以捉摸，”罗尔夫博德默博士说。博德默博士是这篇论文的高级作者，也是SBP发展、衰老和再生项目的主任和教授。“我们的发现揭示了高脂肪饮食导致心力衰竭的遗传机制。我们还发现了一种表观遗传因子和基因靶点，可以保护个体免受父母或祖父母不良饮食的影响。

有证据表明，怀孕期间的饮食会对孩子产生持久的影响。二战期间荷兰饥荒后出生的婴儿患肥胖症和冠心病的几率更高。超重或肥胖的母亲更有可能生下患有糖尿病或其他健康问题的孩子。然而，研究这些现象背后的遗传和分子机制一直很困难，阻碍了科学家们打破遗传链条的能力。

导致人类疾病的基因中有80%也存在于苍蝇中。此外，它们的管状心脏只有80个心肌细胞(在人类中，这个管状心脏折叠成我们心脏的四个腔室)。研究人员指出，果蝇与人类相似，简单，生命周期短(每15天出生一代)，这使得果蝇成为研究人类心脏健康基因的绝佳模型。

在这项研究中，科学家们用富含椰子油的食物喂果蝇五天。这些苍蝇变得超重，并发展出模仿人类脂毒性心脏病的特征——心脏细胞中脂肪的堆积——并导致心脏衰竭，包括心律不齐和心脏收缩减弱。即使在正常饮食的情况下，他们的子女和孙辈也有心脏功能障碍。

通过比较正常饮食的果蝇后代，科学家在组蛋白3 (H3K27me3)中发现了一种名为三甲基化赖氨酸27的遗传表观遗传标记。在果蝇的整个过程中，降低表观遗传标记的水平可以保护后代免受心脏功能障碍的影响。

研究人员还发现了两种与新陈代谢有关的基因，即bmm和PGC-1基因，在随后的两代果蝇中被拒绝。通过过度表达这些基因来加速果蝇的新陈代谢，也保护了吃高脂肪食物的果蝇的子孙后代的心脏。即使下一代食用椰子油，这种保护作用也会持续下去。科学家们说，这项研究提供了进一步探索所需的概念验证结果。

博德默说:“接下来，我们想确定这些遗传和表观遗传变化是如何以及何时遗传的，以及它们在多大程度上来自父母。”“我们想要研究果蝇发育的各个阶段——从卵到胚胎再到成年——来确定遗传的主要变化是什么，以及这些变化是在什么时候发生的，从而导致代谢失衡和脂毒性心脏病。”我们得到的答案可能会帮助我们学习如何进行干预，阻止这些变化传给下一代。