定义遗传变异对蛋白质组范围的影响

结合两种新兴的大规模技术 - 第一次多重质谱和具有高水平自然遗传多样性的小鼠群 - 哈佛医学院(HMS)和杰克逊实验室(JAX)的研究人员可以解决生物学中的一个突出问题和医学：遗传变异如何影响蛋白质水平。

蛋白质是氨基酸链，其包含所有细胞和生物的结构和功能“部分列表”。因此，了解蛋白质表达的调节对于理解正常发育和疾病至关重要。分子生物学的中心法则描述了遗传信息从DNA到RNA到蛋白质的转移 - DNA序列首先被转录成信使RNA或mRNA，然后细胞的蛋白质构建机器将mRNA序列翻译成氨基酸序列蛋白质。

鉴于RNA和蛋白质之间的这种直接关系，人们普遍认为蛋白质表达会与mRNA表达密切相关。然而，一些比较细胞mRNA水平和蛋白质水平的研究显示两者之间存在令人惊讶的高水平不一致，这表明一种或多种机制起到缓冲影响mRNA水平的遗传变异的蛋白质水平的作用。以前用于鉴定这些机制的小鼠和人细胞系的实验尚无定论。

JAX教授和Karl Gunnar Johansson主席Gary Churchill博士是开发协作交叉和多样性远交鼠种群的先驱，他与哈佛医学院细胞生物学教授Steven Gygi博士联手在快速发展的定量蛋白质组学领域(研究有机体的整个蛋白质补体)，以解决这个难题。

由8个创始菌株培育的多样性远交小鼠含有广泛的遗传变异。“我们的小鼠群体中有超过5000万个SNP [单核苷酸多态性，个体DNA构建模块的变异]，”丘吉尔说，“史蒂夫可以测量数千种蛋白质而不是数十种蛋白质的水平。这就是一个全新的分析范围可能。”

Gygi和Churchill是Nature的高级在线出版物的共同高级作者，“定义遗传变异对蛋白质组范围的影响”，其中他们比较了192只多样性远交小鼠的肝脏中的mRNA和蛋白质水平。

研究人员确定了2,866种与小鼠蛋白质水平差异(蛋白质数量性状基因座或pQTL)相关的遗传标记，并观察到两种惊人的模式。大多数具有“局部”pQTL的蛋白质 - 影响蛋白质丰度的遗传变异位于编码该蛋白质的DNA序列附近 - 显示转录调控的强有力证据，其中蛋白质水平跟踪mRNA水平。与之形成鲜明对比的是，具有“远距离”pQTL的蛋白质 - 影响蛋白质丰度的遗传变异位于远离编码蛋白质的DNA序列 - 似乎与其相应mRNA的丰度完全脱离。通过应用一种新的统计学方法，他们表明许多远距离pQTL的转录后效应可归因于第二种蛋白质，揭示了直接蛋白质 - 蛋白质相互作用和严格调节的细胞途径的广泛网络。研究人员在Collaborative Cross小鼠中证实了他们的发现。

“我们现在可以发现之前未知的基因，转录本和蛋白质之间的关系，”Gygi说。“我们的研究结果提出了一种新的预测基因组学框架，结合定量蛋白质组学和转录组学来推断特定遗传变异的蛋白质组范围的影响。” 他说，在这个框架内，研究人员可以探索和微调与其物理过程，疾病或感兴趣的特征相关的途径。