定义一个天真的干细胞意味着什么

怀特黑德研究所的科学家们创建了一个清单，定义了培养的人胚胎干细胞(胚胎干细胞)的“幼稚”状态。这些细胞可以成熟为几乎任何细胞类型，并且在发育的后期阶段，与早期人类胚胎中的多能细胞的独特分子特征更接近。虽然科学家对使用幼稚干细胞非常感兴趣，但他们缺乏对细胞真正天真的定义。

“在我们看来，大多数公布的产生所谓的幼稚干细胞的方案并不令人信服，因为它们产生的细胞与起始细胞非常相似 - 基因表达没有太大差异，”怀特黑德创始成员鲁道夫·贾尼施说。也是麻省理工学院的生物学教授。“我们定义的天真ESC状态是基于基因表达，DNA甲基化和X染色体失活，非常接近人类卵裂期胚胎的状态。”

多年来，大多数ESC研究都集中在小鼠细胞上，因为它们很容易获得并在实验室中很好地存活，而人类胚胎干细胞很难获得和培养。然而，小鼠和人类胚胎干细胞在外观和基因表达方面存在根本差异，用于研究小鼠胚胎干细胞的众多工具不一定转化为人类胚胎干细胞。

最近，怀特黑德创始成员Rudolf Jaenisch实验室的科学家开发出一种方法，可以将人类胚胎干细胞恢复和维持在一种与小鼠胚胎干细胞非常相似的幼稚状态。现在，Jaenisch实验室的研究人员，洛桑联邦理工学院的Didier Trono实验室和Salk生物研究所的Joseph Ecker实验室已经收集了人类胚胎干细胞必须被认为是幼稚的特征清单。他们的工作在Cell Stem Cell杂志上在线描述。

首先，该团队使用Trono实验室开发的技术来研究转座因子的表达 - 也称为“跳跃基因” - 它们在胚胎干细胞中的表达受到严格监管。因为人类基因组含有大约四百万个转座因子 - 远远超过其25,000个基因 - 该小组将幼稚人类胚胎干细胞的转座因子谱与早期人类胚胎的细胞进行了比较。他们发现两种细胞状态之间存在显着的重叠，而传统人类胚胎干细胞的分布非常不同。

该研究小组掌握了转座因子谱，检测了胚胎干细胞基因组的甲基化情况。通过在其DNA中添加和去除甲基，细胞可以控制基因表达。来自Ecker实验室的科学家将幼稚胚胎干细胞的甲基化定位到单个DNA碱基，并将其与早期胚胎干细胞进行比较。与早期人类胚胎一样，幼稚胚胎干细胞显示出全基因组甲基化水平的降低，这在传统的胚胎干细胞中是看不到的。

然后该团队研究了另一种控制基因表达-X染色体失活的方法。雌性人和小鼠细胞有两个拷贝的X染色体，但在发育过程中，关闭一个拷贝以防止X染色体基因的过表达。通常，Xist基因的表达与X染色体的一种失活有关，但令人惊讶的是，尽管Xist上调，但这两种X染色体在幼稚胚胎干细胞和早期人类胚胎中都具有活性。

评估幼稚人胚胎干细胞的灵活性的最终测试是将它们植入小鼠体内以形成嵌合体，这被认为是证明小鼠胚胎干细胞是多能的“金标准”。该团队发现幼稚的人胚胎干细胞非常低效地融入小鼠胚胎。因此，科学家说这个测试不是定义幼稚胚胎干细胞的好标准。

Thoren Theunissen是Jaenisch实验室的博士后研究员，也是细胞干细胞论文的共同第一作者，他用这种方式总结了研究小组的研究成果：“如果你将天真的人类胚胎干细胞与它们的人类胚胎对应物进行比较，就会有很多趋同。如果将它们与老鼠进行比较，会有很多不同之处。但你真的不应该将它们与老鼠进行比较。否则你只是得出了错误的结论。“

这项工作得到了西蒙斯基金会(SFLIFE#286977)，美国国立卫生研究院(NIH RO1-CA084198)，瑞士国家科学基金会，欧洲研究理事会(KRABnKAP，第268721号)，霍华德休斯医学研究所(HHMI)，戈登的支持。和Betty Moore基金会(GBMF3034)，Mary K. Chapman基金会，Sir Henry Wellcome博士后奖学金(098889 / Z / 12 / Z)，Bettencourt基金会奖，癌症研究协会(ARC)和赠款来自魁北克省的Sante du Fonds de la Recherche。Jaenisch是Fate Therapeutics的联合创始人和Stemgent的顾问。