为了分裂或不分裂 细胞反馈回路使新细胞能够做出决定性的决定

它是自然界的奇迹之一：繁殖细胞能够精确复制其遗传物质，只需一次，并在分离成两个“子”细胞时在空间上隔离得到的两组染色体。仅在我们的血液系统中，我们一生中每分钟就有大约5亿个细胞出生在骨髓中。在每个细胞内部，染色体中的DNA必须准确复制，然后在细胞分裂时均匀分离到子细胞中。

在人类中，这个过程非常复杂 - 多层次，内置检查点和冗余，进化的长期工作最大限度地减少了某些事情出错的可能性。然而，我们非常清楚事情确实经常出错; DNA复制和染色体分离中的错误是癌症和其他疾病的重要原因。

冷泉港实验室(CSHL)主席布鲁斯斯蒂尔曼博士实验室的新研究揭示了每个新生细胞做出的关键决定：是继续扩散还是退出细胞分裂周期。在癌症中，相当于“开”的开关被卡在那个位置。细胞准备立即再次分裂，绕过检查点。

停止增殖的决定取决于延迟称为细胞周期蛋白E的蛋白质的表达。细胞周期蛋白E及其伴侣蛋白激酶 CDK2是决定细胞是否会进行新一轮细胞分裂或保留在细胞中的关键调节因子。非增殖状态。斯蒂尔曼和博士后研究员Manzar Hossain博士今天在eLife上发表了实验结果，这些实验证明了两种蛋白质的相反作用，正常细胞中Cyclin E的表达是如何保持平衡的。

这两种蛋白质称为ORC1和CDC6。正如Stillman的实验室去年所示，在有丝分裂期间，当两个子细胞分离时，每个细胞都会继承ORC1结合的染色体。因此，它被遗传到新细胞中，并可立即起到控制细胞周期蛋白E水平的作用。此前，实验室已经证明，当ORC1缺失时，Cyclin E水平上升。

现在，Stillman和Hossain发现ORC1抑制基因的激活(称为CCNE1)，该基因编码制造细胞周期蛋白E的指令。这意味着随着下一个细胞周期的开始 - 生物学家称G1-Cyclin E最初没有表达，因为ORC1阻断CCNE1基因。因此，新细胞具有一段时间，在此期间它可以整合指示时间和条件正确进入另一轮细胞分裂或决定不再分裂的信号。

ORC1是机器的主要蛋白质成分之一，称为原始识别复合物，或ORC，它决定了染色体在DNA复制过程中的位置。1992年，斯蒂尔曼及其同事首次在酵母中发现了ORC。单细胞酵母比人类细胞复杂得多，在它们的DNA中只有几百个复制起始位点，但是人类细胞沿着它们的遗传物质有数万个位置，其中ORC组装了第一批注定要复制DNA的蛋白质。 ，称为前RC复合体。

这项新研究揭示了ORC1在新细胞生命早期的抗增殖作用是如何成为反馈环的一部分，其促增殖成员是ORC1相关蛋白CDC6，这是另一种重要的DNA复制因子。

“如果细胞整合来自其环境的信号促进另一轮细胞分裂，那么一条通路就会进入，其中由细胞周期蛋白D和CDK4(细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶)形成的复合物触发一系列效应，最终导致细胞扩增。细胞对细胞分裂的承诺，“Hossain解释道。该扩增背后的机制涉及细胞周期蛋白E-CDK2和CDC6之间的相互作用。反过来，它们在细胞中的水平受称为E2F的转录因子的调节，该转录因子本身由称为RB的肿瘤抑制蛋白和将甲基添加到组蛋白上的酶(称为SUV39H1)控制。

Hossain和Stillman报道，在新生细胞的早期，ORC1存在于编码细胞周期蛋白E的基因的启动子元件中，在该位置它与RB蛋白和SUV39H1相互作用。该相互作用导致抑制细胞周期蛋白E编码基因的E2F依赖性转录。后来在细胞分裂的G1期循环，当细胞接收它们应该增殖的信号时，CDC6与细胞周期蛋白E及其蛋白激酶配偶体CDK2合作，以生物化学方式抵抗这种抑制，从而起到显着增加编码细胞周期蛋白E的基因的表达的作用。这种扩增过程有助于提交细胞进行新一轮的DNA复制和染色体分离。因此建立了反馈环，其中一种DNA复制蛋白CDC6拮抗另一种DNA复制蛋白ORC1的抑制作用。

许多癌症细胞过度表达细胞周期蛋白E和CDC6，并与其他人，斯蒂尔曼实验室已经示出先前那个细胞周期蛋白E的过表达导致基因组中的遗传损伤。“然而，ORC1和CDC6在控制细胞周期蛋白E水平方面的相反作用有助于基因组的稳定性，”斯蒂尔曼说。“这是一种将DNA复制过程与细胞分裂承诺直接联系起来的机制。”