精神分裂症与活脑表观遗传酶失调有关

一项实时成像研究发现了精神分裂症患者和非精神分裂症患者大脑的表观遗传差异。马萨诸塞州总医院(MGH)生物医学成像中心(Center for Biomedical Imaging)的研究人员使用一种名为[11C]Martinostat的放射性示踪剂进行了正电子发射断层扫描(PET)成像，以检测大脑中已知对认知功能重要的区域中表观遗传组蛋白去乙酰化酶(HDAC) HDAC2的表达情况。结果表明，HDAC在精神分裂症(SCZ)或分裂情感障碍患者大脑关键区域的表达减少。

虽然此前有报道称，精神分裂症患者死后大脑HDAC水平下降，但使用显像剂马蒂诺司他(Martinostat)首次允许测量活体大脑中HDAC的表达。“HDAC酶可以深刻地影响大脑中的基因表达，并可能改变认知，”Tonya Gilbert博士说，他之前在Martinos中心工作。“有了马蒂诺司他，我们不再像以前的研究那样局限于分析小的组织样本，现在我们可以通过一次PET扫描来测定HDAC在整个活体大脑中的表达和分布。”除了比较健康和疾病状态，这将使长期研究探索HDAC水平与疾病发生、进展和症状严重程度之间的关系成为可能。吉尔伯特博士是该研究小组发表在《临床研究杂志》(JCI)上的论文的第一作者，该论文题为《PET神经成像揭示组蛋白去乙酰化酶在精神分裂症中的失调》。

作者解释说，虽然在以前的临床前和死亡后的人类研究中已经发现表观遗传机制和认知功能之间存在联系，但迄今为止，由于还没有合适的表观遗传成像工具，在活的人类大脑中还没有发现直接联系。神经成像工具的出现，可以测量表观遗传酶的分布，现在给科学家提供了新的方法来探索酶的数量和位置是如何与大脑解剖、功能和疾病表型联系起来的。

先前的临床前和人死后研究已经将HDACs与认知回路联系起来。“在能够调节基因转录和影响行为的表观遗传酶中，HDACs已经成为治疗干预的潜在靶点，”研究人员写道。研究还表明，HDAC抑制剂可以在严重神经精神病学和神经退行性疾病的小鼠模型中发挥有益作用。该研究小组指出，这类研究共同表明，“hdac相关机制可能在人类认知中发挥基础性作用。”

他们之前的研究还发现，精神分裂症患者死后大脑的背外侧前额叶皮层(DLPFC)区域HDAC2 mRNA水平降低，但未对其他精神疾病进行评估。DLPFC是大脑中协调人类认知的关键区域，包括工作记忆、计划和心理灵活性等执行功能，这些功能在精神分裂症患者中受损。“基于这些数据，我们假设SCZ患者的DLPFC区域[11C]马蒂诺司他吸收会更低，”他们推论道。

Martinostat是由Marinos中心的一个团队开发的，该团队由Jacob Hooker博士领导，他是哈佛医学院放射学副教授，也是最新一期JCI论文的高级作者。MGH的研究人员此前曾使用马蒂诺司他和PET来绘制健康个体大脑中HDAC的表达。在JCI上发表的研究中，研究小组比较了14名精神分裂症或分裂情感障碍患者和17名对照组受试者大脑DLPFC区域的HDAC表达。正如预期的那样，Martinostat PET扫描显示，在精神分裂症患者的DLFPC中，示踪剂与hdac2结合的摄取要比对照组低得多。摄取减少的程度也与较差的认知表现分数有关。

有趣的是，全脑扫描显示，虽然HDAC在DLFPC附近的一些区域的表达也较低，但出乎意料的是，它在脑白质和小脑中的表达较高，而小脑也与精神分裂症有关。“这些数据可能表明，HDAC的异常表达，无论在哪个方向，都可能对认知产生负面影响，”作者说。

“当我们发现初步相对Martinostat信号之间的相关性的脑白质和多个方面与加工速度和工作记忆认知测试这样的还不知道哪种类型的认知因素HDAC最密切相关,”吉尔伯特博士说,他现在是Eikonizo疗法,但继续与胡克博士的研究小组合作。“今后，我们希望将先进的认知测量方法应用到我们的研究中，以帮助更好地理解HDAC水平与人类认知之间的关系。”

“总之，我们的研究提供了SCZ中人类神经表观遗传失调的体内证据，并为使用[11C]Martinostat PET研究HDACs在人类认知中的作用提供了基础，”作者说。“我们非常有兴趣了解HDACs在精神疾病、神经发育和神经退行性疾病中的作用，”胡克博士补充说。马蒂诺司他被MGH的几个研究小组用于研究阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、物质使用障碍，以及一些与hacd相关的非脑部疾病，如心力衰竭和癌症。它也被用于其他学术医学中心，帮助了解表观遗传改变如何与疾病过程相关。