降胆固醇药物抑制褐色脂肪

当我们增加体重时积累的脂肪包括一种被称为白色脂肪组织(WAT)的脂肪组织，但是另一种有益的脂肪，被称为棕色脂肪组织(BAT)，它产生热量，因此燃烧掉能量。尽管成年蝙蝠的数量往往很少，但那些在冬季就能更好地调节体温的蝙蝠却不太可能患上糖尿病或体重超标。

由瑞士苏黎世联邦理工学院的科学家领导的一个国际研究小组发现，常用的降胆固醇他汀类药物会影响一种生化途径，导致成年蝙蝠体内有益的蝙蝠数量减少。该研究小组的体外工作和小鼠体内研究表明，无论是在基因上还是在药理学上，抑制甲戊酸钠途径都能降低褐色脂肪的功能，并将白色脂肪细胞的“褐变”转化为有益的蝙蝠。一项对数千名人类患者的影像学数据的回顾性研究也表明，他汀类药物的使用与活跃的BAT呈负相关。随后在健康志愿者中进行的一项小规模前瞻性临床研究也发现，他汀类药物氟伐他汀降低了人蝙蝠体内热基因的表达。进一步的实验发现，调节小GTPases活性的叶香叶基焦磷酸盐是调节脂肪褐变过程的甲戊酸钠途径中的关键分子。

由苏黎世ETH转化营养生物学教授Christian Wolfrum博士领导的研究小组说，还需要进行进一步的研究，以确定这种途径是否可以代表治疗靶点。研究人员在《细胞代谢》杂志上发表的报告中写道:“进一步的临床研究有必要证实这些结果，并确定是否可以将蛋白基化或单个小GTPases用于治疗策略，以促进脂肪细胞的产热活性，从而增加全身能量消耗。”他们发表的论文的题目是，“抑制甲戊酸途径通过影响蛋白的戊基化来防止小鼠和男性的脂肪细胞褐变。”

Wolfrum博士的团队已经研究蝙蝠很多年了，他们研究了白色脂肪细胞是如何“褐变”成棕色脂肪细胞的。他们的体外研究强调了这一途径的关键作用，这一途径是胆固醇生产的中心，特别是蛋白质香叶香叶焦磷酸。早期的研究表明，胆固醇通路也是他汀类药物功能的核心，其中一个作用是减少香叶香叶酰焦磷酸。这使得研究人员研究他汀类药物是否也影响褐色脂肪组织的形成。

该团队的初步研究表明，使用他汀类药物抑制甲戊酸钠通路可在体外阻断棕色脂肪细胞的产热功能，并抑制活小鼠的白色脂肪细胞褐变。然后他们在苏黎世大学医院研究了8500名病人的正电子发射断层扫描(PET)，以寻找蝙蝠活动和他汀类药物使用之间的联系。他们发现服用他汀类药物的个体比不服用他汀类药物的个体表现出更低的蝙蝠活动。作者写道:“有趣的是，我们观察到在未服用他汀类药物的患者中，他汀类药物的使用显著高于服用他汀类药物的患者(2148例未服用他汀类药物，510例服用他汀类药物[19.2%])(124例未服用他汀类药物，7例服用他汀类药物[5.3%])。”在控制了年龄、性别和体重指数后，他汀类药物的使用和蝙蝠不活动之间的联系仍然显著

研究人员随后开展了一项小规模的前瞻性研究，评估氟伐他汀对褐色脂肪活动的影响。之所以选择氟伐他汀作为他汀类药物的测试药物，是因为之前的小鼠体内实验表明，他汀类药物在抑制WAT褐变方面是最有效的。氟伐他汀也是回顾性研究中唯一未发现活动性BAT患者的他汀类药物。在这个小规模的临床试验中，参与者在氟伐他汀治疗14天之前和之后都接受了PET成像。结果证实氟伐他汀治疗后棕色脂肪细胞标志物表达显著下降。

进一步的体外和体内研究表明，甲戊酸钠途径阻断抑制脂肪细胞褐色活性和白色脂肪细胞褐变的作用是由于热磷酸香叶酰香叶酰的还原，而小GTP-biding蛋白的香叶酰香叶酰化促进脂肪细胞褐变。

尽管报道的研究表明他汀类药物对褐色脂肪活动有负面影响，Wolfrum博士说，重要的是不要停止使用这些药物。“我们还必须考虑到，他汀类药物作为一种预防心血管疾病的方法非常重要，”他说。“它们拯救了世界各地数百万人的生命，医生开这种药是有充分理由的。”

尽管如此，独立研究表明，高剂量的他汀类药物会轻微增加患糖尿病的风险。Wolfrum博士补充说:“有可能这两种效应——棕色脂肪组织的减少和糖尿病风险的轻微增加——是相关的。”这是一个需要进一步研究的问题，即使得到证实，任何潜在机制的确定都可能导致开发更个性化的治疗方法。