科学家发现了细胞内钙调节的结构线索

在人体几乎每个细胞内部，微小的线粒体不断产生能量，为无数的细胞活动提供动力。这种能量产生过程也恰好与细胞内钙调节密切相关，线粒体内的膜网关被称为线粒体Ca2 +单向转运体(MCU)，它在生物能量学和细胞死亡中都起着关键作用。MCU如何调节钙的摄取尚不清楚，但最近Temple大学Lewis Katz医学院科学家对关键MCU领域的结构发现指出，不是一种，而是两种离子 - 钙和镁 - 开辟了新的途径开发用于治疗涉及线粒体功能障碍的疾病的MCU调节剂。

“钙是线粒体能量产生的关键调节因子，但过多会导致细胞死亡，”该研究的高级研究员解释说，Muniswamy Madesh博士，转化医学中心和医学遗传学和分子学系教授Temple大学Lewis Katz医学院(LKSOM)的生物化学。Madesh博士及其同事是第一个解决MCU N端结构域晶体结构的人，他们在8月25日在线发表的一篇文章中详细介绍了Cell Chemical Biology。

线粒体钙调节可以启动控制细胞溶质钙水平的运动信号通路，以及影响细胞死亡和能量产生和消耗的途径。因此，MCU活动对钙稳态和细胞存活至关重要。“但如果毛孔未能闭合，”Madesh博士解释说，“线粒体保留了它们以ATP的形式合成的能量。由此产生的氧化剂积累和钙超载导致线粒体肿胀和细胞应激。”

线粒体功能的这种异常发生在多种疾病中，包括心血管疾病，例如中风和心脏病，以及某些神经疾病，例如帕金森病和阿尔茨海默氏病。因此，对MCU结构的深入了解可以帮助研究人员找到调节网关活动的方法，并可能在疾病状态下恢复其功能。

在这项新研究中，Madesh博士及其同事描述了MCU N末端结构域的原子结构，并报告了专门针对钙和镁离子结合的结构域“抓取”区域的发现。他们发现离子与区域的相互作用使MCU通道不稳定，导致网关关闭。

在人体细胞的实验中，引入抓握区域的突变破坏了MCU组装并大大减弱了通过通道的线粒体钙摄取。研究人员进一步发现，通过在镁中浸泡线粒体和阻止线粒体钙置换，可以阻止MCU活动。该发现支持以前的研究，表明MCU通过涉及钙依赖性失活或镁诱导抑制的机制自动调节。

根据Madesh博士的说法，他团队研究中的新结构和机械见解有助于填补科学家对MCU在控制线粒体钙摄取中的作用的理解方面的空白。新发现对于理解涉及线粒体功能障碍的疾病也具有重要意义。

“在确定直接控制其活动的MCU区域时，我们已经创建了一个通过开发小分子来调节MCU功能的框架，”Madesh博士说。