激素激活基因需要团队合作

科学的前进经常会让人意识到大自然的做事方式比我们想象的要复杂得多。根据杜克科学家团队的研究，显然这个过程可以激活基因来启动制造蛋白质的机器。利用最新的DNA测序和计算机化的“高通量”生物学，该团队想要解决为什么有数万个糖皮质激素受体与我们的DNA结合以指示基因开始制造蛋白质的难题。但这种信号似乎只能控制几百个基因的水平。

他们想知道为什么会有如此多的受体位点才能显示出如此少的明显作用，以及为什么这些位点似乎在基因组周围聚集，而不是更均匀地分布。

他们选择检查的皮质醇信号系统是人类应激反应的一部分，并且作为一些最常用的抗炎药物的基础具有重要的生物医学意义，生物统计学和生物信息学助理教授蒂姆雷迪说，他的实验室领导该项目。但该团队认为，他们发现的组织类型也与其他激素信号系统相同。

使用来自人类肺部的一系列细胞，“我们在基因组上的数万个位点进行了数百万次实验，”Reddy说。“我们真的很惊讶地发现，只有大约13%的这些结合位点似乎做了什么，当你把它们从基因组中切下来并单独看它们时。”

但是那些13%的研究人员称之为“直接反应位点”，并不是单独检查时发出的信号。另外87%的绑定站点都不是古老的剩余物或“垃圾”，Reddy很快就会添加。相反，这两种网站似乎一起作为激素信号的一种放大器。

在8月25日在线发表的Cell研究结果中，研究小组报告说，当一个直接结合位点及其附近的非活性结合位点簇聚集在一起时，该基因的信号变得高达100倍。

“我们希望更多地了解这些聚类如何协调以在不同细胞中打开基因，这将有助于我们设计出仅对我们想要的细胞起作用的新药物，”杜克细胞生物学研究生克里斯沃克利说，他是第一作者。在研究上。

该小组现在正在跟进，以了解不同类型的细胞是否标记了这些间接反应位点群的差异。这种变化可以解释为什么各种组织对给定的刺激作出不同的反应，尽管具有相同的基因组和基本上相同的一组直接反应结合位点。

在对它进行了一段时间的困惑之后，雷迪想出了这个绑定网站组织的类比，而与妻子一起跑步：如果这个单元就像一个房子，这些直接行动的网站有点像电源插座墙壁，他说。

“这些是基因组中直接对激素有反应的地方，”雷迪说。“房子里的电器最终聚集在这些电源周围，因为电线只有这么长，就像我们看到间接位点聚集在基因组中的直接位点一样。”

如果一个家庭离开家，另一个家庭移动 - 代表不同组织类型的牢房 - 可以用不同的配置插入设备。“这些网点不会改变，但电器会这样做。”

“这看起来似乎是这些集群的核心，可能有一个或少数几个网站真正是主要的'电源插座'，所有东西都可以插入，其他一切都可以循环进入，”雷迪说。

弗吉尼亚大学的生物化学和分子遗传学助理教授Mike Guertin表示，“这并不让我感到惊讶，因为它比一些人希望的更复杂。”他没有参与这项研究。

“对我来说最重要的是，这篇论文表明，糖皮质激素受体 - 至少在这个系统中 - 不能直接抑制基因表达，”Guertin说，这将推翻广泛持有的信念。

这些研究结果也清楚地表明，寻找基因调控关键的科学家在他们面前有大量复杂的工作。

“这个领域相当新生，”盖尔廷说。“自2007年左右以来，我们只能看到像这样的全基因组问题。我认为我们有很多机会设计这样的聪明的，假设驱动的实验，而不仅仅是生成数据。”

雷迪无所畏惧。“如果基因组不再是一堆独立的网站，这些网站会增加一些响应，而是在所有这些网站之间进行交互，我们要么必须从根本上改变我们对整个基因组进行建模的方式 - 这是一件大事 - 或者它意味着我们需要开始考虑这些基因组，了解为什么基因受到调节以及为什么破坏这种调节会导致疾病。“