有丝分裂研究发现潜在的癌症目标

结构生物学家在一项新研究中表明，细胞分裂过程中一个明显关键的步骤取决于特定蛋白质之间的独特相互作用，包括与癌症密切相关的蛋白质。他们现在的希望是，相互作用的详细新特征将使其成为探索新的癌症疗法的目标。

细胞分裂或有丝分裂是高中生物学课堂作业的主要内容，但科学家仍在对其错综复杂的工作方式进行新的发现。现在，研究人员已经发现，随着复制的染色体开始退出有丝分裂并从姐妹身上拉开形成一个新的细胞，一个叫做后期的阶段，一种名为Ki-67的蛋白质将一种叫做PP1的蛋白质带到染色体上。

有丝分裂对生命至关重要，但它也是一个在癌症中失控的过程。主要作者Senthil Kumar，助理教授(研究)表示，这使得Ki-67对新研究的作者特别感兴趣，该研究出现在eLife期刊中，因为Ki-67在有丝分裂的各个阶段都高度表达。布朗大学的分子药理学，生理学和生物技术。

“Ki-67是一种广泛用作癌症生物学预后标志物的蛋白质，”Kumar说。“人们用这个作为研究癌症进展的标志。”

因此，Kumar与布朗的教师沃尔夫冈·佩蒂和丽贝卡·佩奇以及其他机构的同事们一起想要了解Ki-67在后期如何与PP1相互作用以将其带到染色体上。事实证明，Ki-67与PP1的结合非常紧密 - 在新研究中它们也显示出严重的程度 - 另一种名为RepoMan的蛋白质就像Ki-67一样。

研究人员希望，了解蛋白质和PP1在后期的相互作用，可以揭示一种可能减少或减缓肿瘤中有丝分裂的方法。

特别重要的是要实现Ki-67和RepoMan与PP1相互作用的精确表征，佩奇说，因为PP1与体内数百种蛋白质相互作用，调节许多他们不想阻碍的关键过程。相反，他们希望看到这两种调节蛋白可以确定是否存在有丝分裂特异性的东西。

“PP1与200种不同的调节因子有这种相互作用，但其中一些调节因子一次又一次地使用了几个[结合]位点，”分子，细胞生物学和生物化学教授佩奇说。“你显然不能为这两个位点开发抑制剂，因为那时你会在一系列生物过程中破坏PP1的功能。但是Senthil发现的真正的好处是整个这种相互作用对于这两个调节剂是完全独特的“。

Kumar和Page通过使用核磁共振和X射线晶体学领导了这项工作，该技术将蛋白质及其相互作用分解为单个原子的规模--1.5亿分之一米。他和团队发现的是，RepoMan和Ki-67以不寻常的方式与PP1结合，在特定位置的PP1表面形成“发夹”形状。生物信息学数据库搜索后来确认绑定是唯一的。

此外，他们鉴定了一种新的结合区域，其仅对RepoMan和Ki-67是独特的。库马尔说，这个新区域可能是癌症治疗的潜在目标。

该研究的关键在于，在有丝分裂的后期，结合甚至比仅与任何形式的PP1连接的蛋白质更具特异性。相反，他们表明，在后期，RepoMan和Ki-67与特定形式的PP1相连，称为γ。他们发现，蛋白质对PP1-γ的选择性仅取决于20位PP1蛋白上的一个氨基酸。

该团队，包括伦敦布鲁内尔大学和比利时鲁汶大学的共同作者，在成像研究的活细胞中证实了这一点。他们还证实，Ki-67和RepoMan对PP1的γ形式的偏好发生在有丝分裂期间的活细胞中。此外，他们表明，取代20位的单个氨基酸可以阻止这种功能。

目前还不知道PP1-gamma或两种调节蛋白在癌症中可能发挥的确切作用，但现在他们确切地知道它们如何相互作用以及这种相互作用是独特的。这推开了大门以开发一种阻碍它的方式，这样他们就可以看到癌症的后果。

“现在我们有一种尝试剖析真实情况的方法，因为我们可以特别针对这个界面，”佩奇说。