肌萎缩侧索硬化的潜在治疗靶点

由哈佛大学干细胞科学家领导的研究指出，肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种潜在的新生物标志物和药物靶点，这是一种极难诊断和治疗的神经系统疾病。该研究发表于Nature Neuroscience，该研究使用人类运动神经元的干细胞模型揭示STMN2基因作为潜在的治疗靶点，证明了这种人类干细胞模型方法在药物发现中的价值。

诊断和治疗ALS

ALS患者经历运动神经元丧失和进行性麻痹。经过漫长的诊断之旅，他们可以存活长达五年。美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种ALS药物，但它们只是为了减缓疾病。

除了治愈 - 甚至是对更多ALS患者有效的治疗外 - 还迫切需要对ALS进行稳健的检测。为此，科学家们需要找到一种可靠的疾病生物标志物。

TDP-43：ALS的标志

大约10年前，科学家在ALS患者的死后神经元中发现了一种名为TDP-43的蛋白质聚集体。这种蛋白质应该存在于那些神经元的细胞核中，而是被冲洗掉，并在细胞质中积聚。

显然，在神经元的垃圾处理系统(称为蛋白酶体)中起作用的一些基因以导致ALS的方式与TDP-43相互作用。但是，涉及哪些基因，以及它们正在做什么，尚不为人所知。

编码TDP-43的基因可以突变以触发ALS。它被传递给后代，然后他们发展ALS，或者在某些情况下，发展为额颞叶痴呆(FTD)。由于在ALS患者中发现了TDP-43聚集体，因此它们作为该疾病的标志而众所周知。

研究人员做了什么

TDP-43是许多与RNA结合的蛋白质之一，它负责传递遗传信息并将其转化为给定蛋白质的简明配方，例如生长神经元的一部分。

研究人员首次开始在人类神经元的背景下首次发现TDP-43蛋白调控的所有可能类型的RNA。到目前为止，这样的研究只在小鼠和癌细胞系中进行。

然后，他们观察了每个基因在操纵TDP-43时发生了什么。

他们发现了什么

研究人员降低了人类干细胞衍生的运动神经元中TDP-43蛋白的水平。然后，他们使用RNA测序分析了这些细胞中基因表达的变化情况。

在TDP-43被操纵时改变的大约一千个基因中，一个突出：Stathmin2(STMN2)，一个在神经生长和修复中很重要的基因。STMN2与TDP-43一致改变。

“一旦我们将TDP-43与其他关键基因STMN2的丢失联系起来，我们就可以看到运动神经元在ALS中是如何开始衰竭的，”哈佛大学干细胞系博士后研究员Joseph Klim说。和再生生物学(HSCRB)。

“随着我们的人类干细胞模型已经准确预测患者身上发生的事情的发现，Joe继续在这个系统中测试是否修复Stathmin2可以挽救由于扰乱TDP-43引起的运动神经元退化。在一个美丽的系列我相信这些实验为患者提供了很大的希望，他接着证明了这种情况正是如此：拯救Stathmin2的表达拯救了运动神经元的生长，“哈佛大学干细胞与再生生物学教授Kevin Eggan说。

罪魁祸首

研究人员观察到，如果没有TDP-43，STMN2完美阅读的蛋白质制作说明会变成无意义的。

“我们发现当TDP-43水平在细胞核中减少时，一个神秘的外显子被拼接到STMN2信使RNA中。这基本上删除了它制备功能蛋白的指令，”Klim解释说。“ STMN2不可能为修复或生长运动神经元轴突创造重要组成部分。”

双重和三重检查

下一步是看他们的发现是否反映了患者生物学的现实。他们从使用ALS患者的死后样本的RNA测序研究中获得数据。与对照组相比，这些罕见的数据集反映了该团队在人类干细胞模型中的原始发现。来自ALS患者脊髓的数据映射到隐蔽外显子，但来自对照的数据没有。

Q-State Biosciences的Luis Williams，博士。HSCRB的论文是本研究的第一个主要步骤，补充说：“因为我们有人类多能干细胞，我们可以在与ALS相关的培养皿中培养细胞，并在正确的背景下研究这个非常具体的问题：人类基因组和调节运动神经元的所有遗传因素。“

为什么重要

“这些实验指出了一条明确的途径，可以测试是否可以减轻患者的Stathmin2病变，从而减缓或阻止他们的疾病，”Eggan教授说。“我们所做的这一发现表明了一种明确的方法，可用于开发ALS的潜在疗法 - 除了极少数个体外，其他所有人都可以进行干预，无论其疾病的遗传原因如何。”