外泌体与小鼠化疗耐受肿瘤扩散有关

在一些癌症患者中，肿瘤不会因化疗而缩小，这些患者更有可能发生转移性癌症。小鼠研究表明，对于一些耐药癌症，化疗实际上可以促进转移。现在，12月31日发表在《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上的一项研究将乳腺癌从小鼠体内具有耐药性的肿瘤扩散与这些癌细胞分泌的细胞外囊泡联系了起来，并显示出在使用一些化疗药物治疗后，这些细胞转移的可能性有所上升。

“我们惊讶地发现，化疗增强了这种由囊泡介导的转移过程，”洛桑联邦理工学院(Ecole Polytechnique Federale De Lausanne)癌症生物学家、论文作者之一米歇尔·德·帕尔马(Michele De Palma)说。“这完全违反直觉。”

许多类型的细胞产生细胞外囊泡，当它们具有特定的大小时，被称为外泌体，是生物分子的包裹体，被送到身体的其他目的地。对于癌症，研究人员怀疑他们在远离原始肿瘤的地方植入了新的恶性肿瘤。麻省总医院和哈佛医学院的癌症免疫学家迈克尔•皮特泰(Mikael Pittet)说:“它们携带着由细胞膜保护的肿瘤物质，可以在体内传播很长一段距离，或许在很远的地方也有影响。”皮特泰没有参与这项研究。

参见“提取外泌体以检测尿液中的癌症迹象”

先前的研究已经将肿瘤细胞的外泌体与小鼠的转移联系起来。但在这项研究中，研究人员想知道化疗是否会改变外泌体的分泌或含量，从而对其潜在的转移产生连锁反应。

这项研究检测了耐药性肿瘤。德帕尔马说:“我们希望把重点放在你在病人身上看到的一种情况上，这种情况并不少见，因为有相当一部分病人具有耐药性。”

他和他的同事将两种常用的新辅助化疗药物——用于乳腺癌手术切除前缩小肿瘤的药物紫杉醇(paclitaxel)和阿霉素(doxorubicin)——注射给患有化疗耐药性乳腺肿瘤的小鼠，这些小鼠是人类乳腺癌的模型。他们观察到小鼠的肿瘤转移和分泌的外泌体比未治疗的化疗耐受性癌症小鼠的外泌体多。

科学家们从化疗肿瘤中分离出外泌体，发现与未治疗肿瘤的外泌体相比，这些外泌体中含有一组名为annexin A6的蛋白质。这些外泌体被标记上荧光蛋白，这样研究人员就可以观察它们在体内的去向。他们发现外泌体进入了肺的内皮细胞，乳腺癌经常在肺内扩散。

他们发现，当老鼠接受这些药物治疗时，这些囊泡实际上是不同的。它们不仅不同，而且在某种程度上也不同，这表明这些囊泡可能比不进行治疗造成更大的伤害，”Pittet说。

当研究人员将化学治疗肿瘤的外泌体和癌细胞注射到原本没有肿瘤的小鼠体内时，他们观察到外泌体会导致转移。

为了以另一种方式测试annexin A6蛋白的重要性，科学家们使用了经过调整的癌细胞，使其仍然分泌外泌体，但不含annexin。当这些外泌体被注射到其他小鼠体内的时候，受体动物在肺中产生的转移沉积较少。

研究人员将目光集中在肺组织上，发现外泌体可能有助于通过另一种吸引炎症细胞单核细胞的蛋白质，将循环的肿瘤细胞从原发乳腺肿瘤转移到肺。“这些都是坏细胞，”德帕尔马解释说。“单核细胞实际上帮助这些循环中的癌细胞找到在肺部形成转移的方法。当研究人员设计了一个小鼠模型，使其不能产生这种类型的单核细胞时，他们再次发现转移没有增加。

不同的实验以某种方式将这些点联系起来，可以解释化疗是如何促进一些具有耐药性的乳腺癌扩散的。提出的机制是，这种药物促使耐药肿瘤将annexin A6蛋白包裹到外泌体中，外泌体被运送到血液中。外泌体将它们的货物运送到肺部，而不良作用的单核细胞帮助播下新的肿瘤的种子。

在小鼠身上做了所有这些工作之后，研究人员观察了接受同样的新辅助药物治疗乳腺癌的患者的血液。在这里，他们再次看到大多数患者囊泡中的annexin A6蛋白与接受化疗前相比出现肿块。然而，由于6名患者的样本量较小，“它并没有说明annexin是否对患者具有促转移作用。”我们只知道它就在那里。

冷泉港实验室的癌症生物学家Mikala Egeblad说:“这是非常有趣的数据，即使只是初步数据。”他没有参与这项研究。“我们可以利用这些细胞外囊泡释放的发现来考虑生物标志物，以预测谁可能对新辅助化疗有反应，谁可能没有，”她说。

De Palma说，未来的研究可能会显示这些发现是否真的与人类相关，但这需要长期跟踪患者，因为乳腺癌转移可能会推迟10年或更长时间。