科学家们发现了对细胞分裂至关重要的阴阳拮抗剂的相互作用

细胞如何从细胞周期的G1期过渡到S期 - 这是地球上所有真核细胞细胞分裂的基本过程 - 在生物学中一直是一个长期研究的问题。现在UNC医学院的科学家发现，这个边界受到一对大的酶复合物的调节，这些复合物相互攻击，形成分子开关，最终使细胞周期进入S期。这项发现于今天发表在Cell Reports上，提出了未来药物可能针对这种酶相互作用以帮助阻止癌细胞不受控制的分裂的可能性。最重要的是，它阐明了生物学中最重要的一个过程的运作。

研究资深作者，药理学系助理教授，UNC Lineberger综合癌症中心成员Michael J. Emanuele博士说：“我们的工作描述了这一基本过程如何运作的关键部分。” “ 在本研究中，我们并没有专注于抑制癌细胞分裂，但鉴于我们发现我们认为它绝对值得进一步研究。”

从G1到S阶段的交叉实际上是细胞无法返回的点。一旦超过该阈值，它必须分裂或死亡尝试。然而在G1阶段，细胞仅仅增加了蛋白质和其他关键分子的产生，因此未来的两个子细胞将具有足够的生存能力。之后，在S阶段，细胞通过复制然后分离其所有染色体而致力于分裂过程。

在相之间的这个边界处的守卫是称为APC / C的分子机器，其包含十几种单独的蛋白质，包括酶组分。

其他科学家发现，APC / C与一种名为Cdh1的蛋白质合作，在细胞中捕获一堆其他蛋白质并用酶标记它们(用酶)处理，称为蛋白酶体。细胞通常使用标记处理复合物，如APC / C(称为E3泛素连接酶)来调节特定蛋白质的含量。APC / C抑制的蛋白质包括许多可促进细胞进入S期的蛋白质。因此，当APC / C保持活动时，细胞不能进入S期。

“关闭APC / C对细胞跨越G1 / S边界至关重要，”Emanuele说。“我们已经知道很长一段时间了，而且我们也知道这种要求存在于从酵母到人类的所有生物的细胞中。但是APC / C是如何被关闭以允许这种过境的明确。”

当Emanuele的实验室发现APC / C和Cdh1靶向一种叫做细胞周期蛋白F的蛋白质时，他们的发现之旅开始了。这一发现很有意思，因为细胞周期蛋白F做了Cdh1的作用; 它作为另一种处理标记E3泛素连接酶的靶识别装置，在这种情况下称为SCF。因此，一个大的泛素连接酶，APC / C-Cdh1，有效地关闭了SCF-细胞周期蛋白F.

Emanuele和他的团队很快发现了SCF-cyclin F的回报。

“当我们观察通过细胞周期的细胞时，我们看到细胞周期蛋白F水平在G1 / S转换时开始增加，同时Cdh1水平正在下降。时机非常完美，”Emanuele说。“然后，当我们同时将蛋白质复合物放入细胞中时，两者的水平都会下降，就像它们相互瞄准一样。”

进一步的实验证实，虽然APC / C-Cdh1靶向细胞周期蛋白F并因此关闭SCF /细胞周期蛋白F，后者相互靶向Cdh1并因此关闭APC / C-Cdh1。这是第二个“开关的翻转”，允许电池进入S相。

“据我们所知，没有其他人描述过涉及两种E3泛素连接酶之间直接拮抗的系统，”Emanuele说。“这表明类似的相互拮抗的E3对可能会调节生物学中的其他振荡系统。”

确切地说，APC / C如何确定预防S期的优势，以及SCF /细胞周期蛋白F如何占据S阶段的优势尚不清楚。然而，细胞确实具有多种用于动态控制蛋白质活性的系统，例如磷酸化，其可以改变蛋白质的形状，从而使其活性或无活性。Emanuele怀疑磷酸化或某些类似的修饰可能依次触发这些泛素连接酶的优势。“这是我们现在正在努力的事情，”他说。

该研究阐明了研究其他细胞分裂谜团的新途径，包括细胞分裂如何在癌症中失去控制。

“Cdh1是一种基本上不被重视的肿瘤抑制因子，”Emanuele说。“尽管它阻断了S期，但Cdh1在癌症中并未发生突变。然而，我们数据的一个含义是Cdh1在这个关键的G1 / S接合点处降解。可能在某些情况下，过多的Cdh1降解是所有这些都是促进癌症增长所必需的。“