删除细胞书签可以平滑干细胞的路径

在阅读中，书签会告诉您停止的位置。细胞也使用书签，特定的蛋白质帮助细胞记住细胞分裂过程中短暂停止基因表达后需要再次打开哪些基因集合。阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员正在探索消除这些书签对干细胞前景的影响。

虽然超过200种不同类型的人类细胞都具有相同的基因组，但每种细胞类型表达不同的基因集合。特定基因组的这些表达使得神经元不同于肌细胞，成纤维细胞 - 结缔组织中产生胶原蛋白和其他纤维的细胞 - 或任何其他类型的细胞。

现在，UAB的研究人员发现，去除这些转录书签可能是更好地重编程人成纤维细胞以产生诱导多能干细胞或iPS细胞的关键。通过来自儿童或成人的任何体细胞(通常是皮肤或血细胞)的表观遗传调节产生iPS细胞，使其表现得像胚胎干细胞。顾名思义，这些细胞是多能的，这意味着它们具有形成所有成体细胞类型的能力。

UAB生物化学与分子遗传学系助理教授Kejin Hu博士称这种去书签或解读。他能够使用小分子化学物质去除书签，这些化学物质温和地靶向书签蛋白质的结合口袋，称为溴末端额外终端或BET。胡锦涛在9月20日发表在Cell Reports上的一篇论文中说，结果是一种促进重编程为多能性的原理验证策略。

改进的重编程提供了两个好处。首先，它可以增加由人成纤维细胞产生的iPS细胞的产量，目前产量远低于小鼠细胞的重编程。其次，它可以通过确保更多的体细胞基因 - 在分化细胞中表达的那些体细胞基因 - 例如成纤维细胞 - 在重编程为iPS细胞期间被有效地关闭或关闭来改善iPS细胞的质量。

质量重编程是在医学研究和疾病治疗中使用iPS细胞的关键步骤。具有分化成任何类型的特化细胞的能力的人iPS细胞可能能够通过创建患者特异性细胞替代疗法来转化移植医学以治疗神经疾病，心脏病，血液疾病和糖尿病。

“人类细胞有超过40,000个基因，但只有一部分基因组以特定的细胞类型表达，”胡说。“一组特定基因的这种表达定义了细胞的身份。为了建立一种新的细胞类型 - 在我的情况下，一种多能干细胞 - 除了建立特定的新转录程序之外，我们必须删除旧的基因表达程序。对于iPS细胞来说，就像建筑一样：如果你打算在同一个地方建造一座新建筑物，你必须先拆除旧建筑物。“

胡说，基于2006年诺贝尔奖获得者山中伸弥的突破性工作，通常用于从成纤维细胞产生iPS细胞的重编程因子 - 面临重编程障碍。

“如果我们可以降低障碍，我们可以提高重编程效率，”胡说。“我的策略是使用化学物质来清除特定于起始细胞的转录程序。”

胡发现极低浓度的JQ1是BET蛋白家族的抑制剂：

当应用于幼稚的人成纤维细胞时，下调390个成纤维细胞特异性基因

当重编程期间应用于人成纤维细胞时，下调651成纤维细胞特异性基因

将人成纤维细胞成功重编程至iPS细胞的效率提高了20倍

为了支持这种基因表达和重编程数据，成纤维细胞在用JQ1处理时会改变形状，从长梭形到多边形或圆形细胞，这表明成纤维细胞特性的丧失和向多能干细胞的转变。据推测，维持纺锤体形状所需的基因受JQ1的调节。

胡提出以下模型来解释他的结果。在正常细胞分裂期间，活性成纤维细胞基因通过在有丝分裂期期间将BET蛋白附着至乙酰化染色质而被加入书签，而RNA聚合酶II从染色质中脱落。在间期开始时，这些书签引导聚合酶回到基因，并且它们再次被RNA聚合酶II转录。相反，当以低浓度添加JQ1时，在细胞分裂的有丝分裂期期间，活性成纤维细胞基因通过JQ1与BET蛋白的相互作用被去书签。这“消除”成纤维细胞基因表达的表观遗传记忆当间期恢复时，这反过来导致成纤维细胞基因转录的丧失。这也增加了重编程为多能干细胞的成功率。