分子制动器抑制人类肺癌

索尔克研究所(Salk Institute)的科学家发现了一种分子，这种分子的突变会导致一种常见且致命的肺癌在人类体内的恶性生长。

这种酶被称为EphA2，通常控制组织生长的基因。索尔克的研究小组发现，当EphA2发生突变时，细胞系统会失控，迅速发展成肿瘤。这项新研究发表在2015年11月2日当周的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。研究表明，EphA2可能成为肺癌的一个新靶点。

“有时，患者肿瘤的基因会发生数百种突变，但你不知道它们是疾病的驱动因素还是副产品，”资深作者Inder Verma说。“我们发现了一种新的方法来识别癌症抑制基因，并了解它们如何成为治疗的靶点。”

已知有两种基因突变特别能刺激人类肿瘤的生长:KRAS和p53。尽管这两种基因都得到了深入的研究，但它们很难作为治疗靶点，因此索尔克研究小组决定转而研究可能控制KRAS和p53的基因。

研究人员集中研究了人类基因组中与细胞信号有关的4700个基因，特别是那些能够抑制细胞生长和增殖的基因。然后，研究小组采用了一种基因筛选技术，以快速有效地检测这数千个基因对肿瘤发育的影响。在动物模型中，Salk团队发现其中16个细胞信号基因产生的分子对KRAS和p53相关肿瘤有显著影响。

在这16种分子中，有一种特别引人注目:EphA2酶，最初是在索尔克的另一位科学家托尼·亨特(Tony Hunter)的实验室中发现的。之前，EphA2在肺癌中的作用尚不清楚，但研究小组发现，EphA2的缺失使kras相关肿瘤的生长更为活跃。

随着KRAS的突变，一个肿瘤在300天内形成。但是如果没有EphA2, KRAS突变会在一半的时间内，即120到150天内导致肿瘤，”Verma说，她也是美国癌症学会分子生物学教授。“当KRAS发生突变时，这种分子EphA2在抑制癌症生长方面有巨大的作用。突变的KRAS是大约10%到20%的所有癌症的共同罪魁祸首，特别是结肠癌和人类肺癌。

由于激活EphA2可以抑制细胞信号传导和细胞增殖，我们认为这种酶可能是kras依赖性肺腺癌的潜在药物靶点。

10年国家项目叫做癌症基因组图谱绘制了数以百计的病人超过20种不同的癌症的基因组,发现了许多相关的基因突变,这些突变的作用已经不是很了解肺癌(特别是腺癌,占近四分之一的所有肺癌)。Salk小组从癌症基因组图谱数据中发现，230名腺癌患者中有54人检测到了EphA2的基因改变。令人惊讶的是，研究小组还发现，EphA2的缺失激活了一种通常与癌症相关的通路(称为Hedgehog)，这种通路可以促进肿瘤的生长。

奇怪的是，在有EphA2突变的人类肺癌患者中，大约8%的患者实际上有很高的EphA2表达。因此，在某些情况下，EphA2并不能抑制肿瘤，而且可能与环境有关。因此，在设计新疗法时，我们需要仔细评估这种分子的功能。