免疫受体通过变成微型机器来放大入侵者的信号

当T细胞表面的受体(人体免疫系统的哨兵)从有害入侵者那里感知到单个粒子时，它会立即启动细胞的活动，引发更大的免疫反应。但是，确切地说，来自单个受体的信号，在每个T细胞上的数千个受体中，是如何被放大来影响整个细胞的，这几十年来一直困扰着免疫学家。

现在，索尔克的科学家们发现了放大“入侵者”信号的关键。检测入侵者的T细胞受体变成一台微型机器，激活并释放一个又一个名为ZAP70的蛋白质副本。这一发现发表在2016年11月21日的《自然免疫学》杂志上，可以帮助科学家设计更好的免疫介导治疗癌症或自身免疫性疾病。

索尔克的诺米斯基金会免疫生物学和微生物发病机制实验室以及维特高级生物光化学中心的副教授Bjorn Lillemeier说:“这确实是在免疫应答水平上发现的第一种扩增方法。”“它回答了一个困扰免疫学家30多年的长期问题。”

T细胞是适应性免疫反应的核心，这是机体识别病原体并作出反应的能力。单个T细胞的受体在任何给定的一秒钟内都要筛选数千个分子，但其中大多数分子来自人体自身的蛋白质，因此必须被当作“自我”来忽略。研究人员一直在努力解释，T细胞是如何在强烈的“自我”信号之后，检测并回应一两个“入侵者”信号的。

Lillemeier的实验室研究了ZAP70，一种与T细胞受体相关的蛋白质，当受体识别外来分子时就会被激活。为了追踪ZAP70分子的活性和位置，研究小组在固定每个T细胞受体的同时，用荧光标记对其进行标记。令研究小组吃惊的是，ZAP70分子被T细胞受体激活，然后转移，扩散到整个细胞。

“这是一种完全不同于我们预期的放大方法，”Lillemeier实验室的研究助理、这项新研究的第一作者扎卡里·卡茨(Zachary Katz)说。“每个人都认为扩增是由外来分子和T细胞受体之间的相互作用决定的，但这发生在受体的下游。”

通过大量生成ZAP70并将其发送到整个细胞，而不是仅仅激活少量的ZAP70并将其固定在T细胞受体上，免疫细胞可以迅速将信号传播到整个细胞。

Lillemeier说:“我们看到，在信号传递的开始，T细胞受体释放大量的ZAP70来放大和分布信号。”“但是一旦信号建立起来，T细胞受体就会适应并停止释放这么多ZAP70。”

问题仍然是这个过程是如何进行的，包括ZAP70分子的最终目的地是什么，以及它们如何继续传递信号。但是Lillemeier说，这项观察是在理解T细胞如何识别和对病原体做出反应方面取得的进展。

“了解这个过程非常重要，因为T细胞是适应性免疫反应的中心，”他说。“如果受体没有得到很好的控制，你就会生病;你可能有自身免疫性疾病或者你对感染没有反应。他补充说，通过改变受体激活和释放的ZAP70的数量，使受体发出更强或更弱的信号，可能有助于治疗这类疾病。