胰腺肿瘤依赖于周围细胞的信号

就像入侵的杂草可能需要营养丰富的土壤和水才能生长一样，许多癌症也依赖于体内正确的环境才能茁壮成长。肿瘤的微环境——附近的组织、免疫细胞、血管和细胞外基质——长期以来一直被认为在肿瘤的生长中起着作用。

现在，索尔克的科学家们已经确定了来自这种微环境的信号是如何通过改变胰腺肿瘤的新陈代谢来促进其生长的。他们在2017年1月16日那一周的《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上发表报告称，阻断相关通路可能会减缓胰腺癌的生长。

“胰腺癌是一种致命的疾病，在它如何与微环境沟通方面，研究还很不够，”索尔克基因表达实验室(Salk’s Gene Expression Laboratory)主任、霍华德•休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)研究员、分子与发育生物学“一角钱进行曲”(March of Dimes)主席罗纳德•埃文斯(Ronald Evans)说。“我们的发现为未来的研究开辟了许多道路。”

胰腺癌的5年生存率是所有主要癌症中最低的，预计到2030年将成为癌症死亡的第二大原因。埃文斯强调了新的治疗模式的重要性，他说，众所周知，它对化疗和新兴的免疫疗法都有抗药性。

先前的研究表明，来自周围基质细胞的信号包括支持性信号(有助于胰腺肿瘤生长)和抑制性信号(试图对抗癌症)。为了明确了解胰腺癌细胞如何利用任何支持性信号，Evans的团队首先必须想出一种方法来模拟胰腺癌细胞是如何与基质紧密结合生长的。

“我们设计了一个培养系统，这样我们就可以在基质信号存在和不存在的情况下，在三维系统中培养人类胰腺细胞，”第一作者玛拉·谢尔曼(Mara Sherman)说。她曾是索尔克的博士后研究员，现在俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health & Science University)工作。

研究人员发现，当基质信号分子(从患者中分离或在实验室中产生)存在时，胰腺癌细胞的代谢发生了变化。不仅代谢化合物的水平不同，参与代谢的某些基因的表达也不同，而且细胞的表观基因组(DNA上的分子标记，在更大范围内改变基因表达)也发生了改变。

参与这项研究的索尔克大学高级科学家迈克尔·唐斯(Michael Downes)说:“肿瘤本质上是侵入基质微环境，获取它需要的物质来加快新陈代谢。”

为了阻止癌细胞对微环境的“入侵”，研究小组求助于一种名为JQ1的药物，这种药物可以阻止他们观察到的表观基因组变化。事实上，当将JQ1加入3D培养系统后，基质信号引起的胰腺癌细胞的基因改变发生了逆转。此外，当小鼠胰腺肿瘤用JQ1治疗时，肿瘤生长减慢。

我们还需要做更多的工作来揭示JQ1或类似的化合物是否能够缩小或减缓人类胰腺肿瘤的生长，以及癌细胞中有哪些其他途径可能对肿瘤微环境做出反应，但这些发现为这项研究铺平了道路。