大脑的免疫细胞与阿尔茨海默氏症 帕金森症 精神分裂症有关

科学家们首次对大脑免疫防御前线的分子标记物——一种被称为“小胶质细胞”的独特细胞——进行了鉴定。在这个过程中，他们发现了进一步的证据，证明小胶质细胞可能在各种神经退行性疾病和精神疾病中发挥作用，包括阿尔茨海默氏症、帕金森症和亨廷顿舞蹈症，以及精神分裂症、自闭症和抑郁症。

索尔克遗传学实验室的教授Rusty Gage说:“小胶质细胞是大脑的免疫细胞，但它们在人脑中的功能还不太清楚。”“我们的工作不仅提供了与疾病的联系，而且为更好地了解这些细胞的基本生物学提供了一个起点。”

该研究小组于2017年5月25日在《科学》杂志上发表报告称，与其他脑细胞相比，之前被认为与神经系统疾病有关的基因在小胶质细胞中的激活水平更高。虽然小胶质细胞和一些疾病之间的联系在过去已经被探索，新的研究为这种联系提供了分子基础。

“这些研究代表了分子解码小胶质细胞的首次系统性努力，”细胞和分子医学教授、加州大学圣地亚哥分校(University of California San Diego)医学教授克里斯托弗·格拉斯(Christopher Glass)说。格拉斯也是这篇论文的高级作者。“我们的发现为理解决定这些细胞有益或病理功能的潜在机制提供了基础。”

小胶质细胞是一种巨噬细胞，是一种存在于全身的白细胞，可以破坏病原体或其他外来物质。众所周知，它们对周围环境反应强烈，通过释放促炎或抗炎信号对大脑的变化做出反应。当细胞受损或患病时，它们还会切断神经元之间的连接。但众所周知，小胶质细胞很难研究。它们不容易在培养皿中生长，也不可能在活的大脑之外迅速死亡。

加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego)的儿科重症医生尼科尔?库法尔(Nicole Coufal)也在索尔克的盖奇实验室工作，她想用干细胞制造小胶质细胞。但她意识到，没有任何方法可以确定产生的细胞是否是真正的小胶质细胞。

她说:“没有一种独特的标记可以将小胶质细胞与体内其他部位的循环巨噬细胞区分开来。”

玻璃实验室的David Gosselin和Dylan Skola，以及Coufal和他们的合作者，开始研究小胶质细胞的分子特征。他们与加州大学圣地亚哥分校的神经外科医生合作，收集了19名患者的脑组织，这些患者都曾因癫痫、脑瘤或中风接受过脑部手术。他们从未受疾病影响的组织区域以及小鼠大脑中分离出小胶质细胞，然后开始研究这些细胞。这项工作是由实验科学家、生物信息学家和临床医生之间的多学科合作实现的。

研究小组在细胞采集后的数小时内进行了一系列的分子和生化测试，以确定小胶质细胞中哪些基因是开启或关闭的，调控分子如何标记DNA，以及细胞培养过程中这些模式是如何变化的。

他们发现，小胶质细胞中有数百种基因比其他类型的巨噬细胞表达得更高，与其他类型的脑细胞相比，基因表达的模式也不同。然而，细胞培养后，小胶质细胞的基因模式开始改变。在短短6个小时内，超过2000个基因的表达量下降了至少4倍。研究结果强调了小胶质细胞对大脑环境的依赖性，以及研究人员努力培养它们的原因。

接下来，研究人员分析了与其他细胞相比，小胶质细胞中上调的基因是否与疾病有关。他们发现，与各种神经退行性疾病和精神疾病相关的基因在小胶质细胞中高度表达。

Coufal说:“与多发性硬化症、帕金森症和精神分裂症相关的基因中，有很大一部分在小胶质细胞中的表达要比大脑的其他部分高得多。”“这表明小胶质细胞和疾病之间存在某种联系。”

对于阿尔茨海默氏症来说，已知影响一个人患病风险的基因中，有一半以上在小胶质细胞中的表达高于其他脑细胞。

然而，在小鼠中，许多疾病基因在小胶质细胞中没有高表达。“这告诉我们，也许老鼠不是某些疾病的最佳模型生物，”Coufal说。