揭示蛋白质最保守的秘密

在细胞熙熙攘攘的环境中，成千上万的蛋白质彼此相遇。尽管吵吵嚷嚷，但它们都能选择性地与合适的伴侣进行互动，这要归功于它们表面特定的接触区域，考虑到数十年来对蛋白质结构和功能的研究，这些区域的神秘程度仍远远超出人们的预期。

现在，索尔克研究所的科学家们开发了一种新的方法来发现蛋白质表面的接触对这些细胞相互作用是至关重要的。这种新方法表明，即使对研究充分的蛋白质，也可以发现其基本的新功能，并对治疗药物的开发具有重要意义，这在很大程度上取决于药物如何与细胞靶点进行物理相互作用。这篇论文发表在11月底的《遗传学》网络版上，并计划在1月份的印刷版上发表。

“这篇论文展示了这种方法的力量，”资深作者维基·伦德布莱德(Vicki Lundblad)说。“它不仅能识别以前未发现的蛋白质活性，还能精确定位蛋白质表面执行这些新功能的氨基酸。”

氨基酸是蛋白质的基本成分。它们特定的线性排列决定了蛋白质的身份，它们在蛋白质表面的簇状结构就像接触点，调节蛋白质与其他蛋白质和分子的相互作用。伦德布莱德和她的同事们怀疑，尽管他们花了几十年的时间来破译蛋白质的奥秘，但蛋白质表面的这种调控景观的范围基本上仍未被探索。很久以前，她的团队在对30万个突变酵母细胞逐一搜索时，意外地发现了一个这样的调节氨基酸簇。尽管这项工作在端粒生物学领域开辟了一个新的研究领域，伦德布莱德决心找出一种更可靠的方法，能够迅速发现更多这些未被探索的蛋白质表面。

现在是伦德布莱德实验室博士生的约翰卢宾(John Lubin)也加入了进来。

“我的任务是找出如何搜索30个突变酵母细胞，而不是30万个，来发现一种蛋白质的新活性，”论文的第一作者之一鲁宾说。另一位共同第一作者蒂莫西·图西(Timothy Tucey)是伦德布莱德研究小组的博士后研究员，目前在莫纳什大学(Monash University)工作。

1989年，伦德布莱德在做博士后研究时在酵母中发现了一种名为Est1的蛋白质。Est1是一种叫做端粒酶的蛋白质(一种酶)的亚基，它可以防止染色体末端的保护帽(称为端粒)变得太短。Est1作为第一个被发现的端粒酶亚基，受到了许多研究小组的深入研究。

索尔克团队的方法是在酵母细胞中引入一组小的，但是是定制的突变，这些突变会选择性地破坏细胞Est1蛋白的表面接触。研究小组随后分析了这些细胞，看看这些不同的突变会产生什么影响，如果有的话。由特定突变引起的异常表明未突变版本的作用是什么。为了做到这一点，他们使用了一种基因技巧，向细胞中注入每一种突变蛋白，并寻找能够干扰细胞功能的罕见突变蛋白，正如他们之前的工作所显示的那样，这种突变蛋白会优先以蛋白质表面为靶点。

Lundblad的团队通过这种方法发现了Est1的四个功能。科学家们发现，由于Est1表面氨基酸的突变，这四种功能中的任何一种功能都受到了损害，导致细胞端粒非常短，这表明Est1接触端粒酶复合物的具体作用。