免疫细胞调控为癌症和自身免疫性疾病的研究提供了新的思路

调节性T细胞(treg)是免疫系统的交通警察。它们指导其他类型的免疫细胞何时停止，何时离开。学习如何指导treg的活性对改进癌症免疫治疗以及开发更好的自身免疫性疾病(如类风湿关节炎和1型糖尿病)治疗具有重要意义。

现在，索尔克研究所的一个研究小组首次发现了一种控制treg存活和功能的蛋白质。这一发现发表在2017年11月6日的《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上，提出了影响treg功能并最终使免疫相关疗法更有效的方法。

“treg正处于炎症的十字路口，”资深作者罗纳德·埃文斯(Ronald Evans)说。“如果你在环境中有很多treg，它们会削弱你的免疫反应。如果数量太少，就会导致慢性炎症。

“目前还没有控制treg的好目标，”Evans实验室的研究员、该研究的第一作者Nanhai He说。“这一发现非常新，也非常重要，因为它向我们展示了细胞新陈代谢在这些免疫细胞功能中的作用。”

研究小组研究的蛋白质叫做Lkb1(肝激酶B1)。激酶是在细胞内催化反应的酶。Lkb1之前被认为在细胞代谢中发挥作用，但在这项研究之前，研究人员并不知道它控制treg的免疫反应功能。

埃文斯实验室的研究员安妮特·阿特金斯(Annette Atkins)说:“当我们谈论新陈代谢时，大多数人会想到一些因素，比如我们吃什么，我们锻炼了多少。但在这种情况下，我们关注的是单个细胞的新陈代谢。”通过损害这些细胞产生能量的能力，我们看到了非常严重的自身免疫紊乱。

在目前的研究中，研究小组使用了在其调节性T细胞中敲除Lkb1基因的小鼠模型。这些小鼠表现出许多自身免疫性疾病的症状，并在出生几周内死亡。进一步检查发现treg的正常代谢机制被破坏。这些细胞有缺陷的线粒体-细胞发电站和耗尽的ATP水平，ATP是它们最重要的燃料来源。

“通过这些观察，我们确定Lkb1途径负责为treg提供能量，”Salk的Nomis基金会免疫生物学和微生物发病机制实验室副教授叶正(音)说。“没有它，treg就没有足够的燃料发挥作用。”

“事实证明，treg需要大量的能量来完成它们的工作，这本质上是为了防止其他类型的T细胞攻击人体，”索尔克高级科学家迈克尔·唐斯(Michael Downes)补充道。“这是以前没有被认识到的，是一个重要的发现。”

研究人员说，这些发现对癌症免疫治疗和自身免疫性疾病的治疗都有意义。

在癌症中，treg被肿瘤吸收并阻止其他类型的T细胞，包括细胞毒性T细胞(也称为CD8细胞)攻击和破坏癌细胞。郑解释说:“为了促进癌症免疫治疗，我们希望找到阻断Lkb1途径的方法。”“这种抑制的结果将是其他类型T细胞的免疫反应增强，这将帮助它们摧毁肿瘤。”

另一方面，增强treg抑制其他类型免疫细胞的能力，可以通过阻止这些细胞攻击器官和其他组织来预防自身免疫。增加Treg的数量也有可能避免器官移植后的免疫排斥反应。

研究人员说，尽管Lkb1本身很难定位，但他们已经识别出信号通路下游的分子，这些分子可能会被药物改变。他解释说:“这些药物可以抑制或增强这种途径，这取决于我们希望它们做什么。”该小组的进一步研究将集中在这类药物的开发上。