生物学家给细菌恒温控制

抗击癌症和其他肠道疾病的新助手可能是遗传改变的细菌，可将药物释放到肿瘤或肠道。现在，一项使用小鼠进行的一项新研究表明，医生有朝一日可以通过设计这些微生物来应对温度来更好地调节这些治疗微生物。例如，如果将工程菌用于患有疾病的患者，理论上，医生可以通过使用超声波温和加热组织，指导细菌将药物释放到感兴趣的部位，而不是身体其他任何部位。 。

“细菌可以被设计成像我们体内疾病的特殊药剂一样，”加州理工学院化学工程和遗产首席研究员助理教授米哈伊尔夏皮罗说，他的总体研究目标是创造可视化和控制细胞 - 细菌细胞的新方法和人体细胞 - 用于药用目的。“我们正在为这些细胞构建对讲机，这样我们就可以倾听并与他们交谈。”

夏皮罗是一篇关于11月14日发表在“ 自然 - 化学生物学 ”杂志上的新研究论文的首席研究员。该作者是Shapiro实验室的研究生Dan Piraner和Mohamad Abedi。

该研究还显示，如果患者的体温从发烧中升高，这些工程菌一旦进入患者体内就可以被编程为停止给予治疗剂或自我毁灭。发烧可能表明治疗无效，因此细菌终止其活动符合患者的最佳利益。

在该技术的另一个应用中，研究人员展示了一旦​​细菌通过排便离开患者身体后如何设计它们就可以自我毁灭。宿主身体外的较低温度将发信号通知工程细菌激活遗传杀灭开关，从而减轻对遗传改变的微生物传播到环境的担忧。

“我们可以在细菌中使用这些热敏开关来控制各种行为，”夏皮罗说。

使用工程菌对抗疾病的策略 - 一个叫做微生物治疗的日益增长的领域的一部分 - 在动物模型和人类中显示出一些前景。以前的研究表明，一些细菌自然会进入肿瘤部位，因为他们更喜欢肿瘤的低氧环境。研究表明，这些细菌可被用于将药物释放到肿瘤上，例如破坏肿瘤的药物溶血素。其他研究表明，施用于肠道的细菌可以释放分子以减少炎症。但是这些细菌最终可能会进入身体的其他部位，而不仅仅是感兴趣的部位。

Shapiro实验室开发的方法通过提供一种机制来解决这个问题，通过该机制可以指示细菌仅将药物引导到特定的解剖部位。这个想法是，基因工程细菌将在通过超声工具诱导的特定温度下激活他们的治疗程序，超声工具以毫米精度温和地加热组织。理论上，医生可以向癌症患者施用遗传改变的细菌，然后通过在肿瘤部位聚焦超声，触发细菌对抗肿瘤。

“我们可以在空间和时间上控制细菌的活动，”Abedi说。“我们可以与他们沟通，并告诉他们何时何地需要做些什么。”

为了产生可热控制的细菌，该团队首先需要找到其活性取决于温度变化的候选基因开关。他们最终确定了两名候选人 第一种是沙门氏菌中的蛋白质，第二种是来自称为噬菌体的细菌病毒。两种蛋白质都与DNA结合，以响应温度打开或关闭遗传电路。

接下来，科学家使用了一种蛋白质工程技术 - 由加州理工学院的Frances Arnold开创的“定向进化” - 在实验室中进化蛋白质并调节其转换温度。例如，沙门氏菌蛋白最初是在42到44摄氏度的温度下活化的。科学家利用定向进化技术生成了活化温度在36到39摄氏度之间的版本。当这些遗传开关用于控制治疗性蛋白质的表达时，它们可以像热控制一样在给定温度下开启或关闭治疗。

“当我们考虑如何让细菌感知温度时，我们看了大自然，并发现了一些细菌可以做到这一点的系统，”皮拉纳说。“我们对性能进行了测试，找到了具有最佳切换性能的那些。从那里，我们继续发现它们可以被调整和放大。这一切都始于大自然赋予我们的东西，工程带我们完成剩下的工作“。