冻结框架蛋白质显示癌症是如何演变的

来自莱斯大学，贝勒医学院和其他机构的科学家正在使用合成生物学来捕获难以捉摸的，短命的DNA片段，这些片段是健康细胞在成为癌症的过程中产生的。研究人员表示，这项工作可以通过中和“DNA中间体”来开发可以预防癌症的新药，这些遗传密码是在健康细胞癌变时产生的。该研究在开放获取期刊Science Advances的一篇新论文中有所描述。

“在我的实验室中，我们研究基因组 - 生物体中的基因 - 如何改变，特别是正常细胞的基因组如何改变以将细胞转化为癌细胞，”项目首席科学家苏珊罗森伯格说，贝勒的Ben F. Love Chair在癌症研究和Baylor的Dan L Duncan综合癌症中心的癌症进化计划的领导者。

当细胞分裂并复制其DNA中编码的指令时，DNA会展开并变得容易受到必须修复的损伤。有时修复DNA的过程也会导致突变和错误。当这些错误累积时，细胞​​可以获得癌症的特征。

“编辑DNA的过程是由特定的酶 - 蛋白质在DNA上起作用来解决错误的，”Rosenberg说，他也是赖斯生物科学系的兼职教授。她说DNA修复通常需要几个步骤才能完成。在原始DNA和最终产物之间，细胞产生DNA反应中间体，这对于反应是至关重要的，但是难以研究，因为它们仅在几分之一秒内存在，因为酶催化一个分子变成另一个分子。

“中间分子是生化反应中最重要的部分，”罗森伯格说，他在贝勒分子与人类遗传学，分子病毒学与微生物学，生物化学与分子生物学系任职。“他们定义了反应是什么以及它将如何进行。但是因为它们是短暂的和难以捉摸的，所以很难研究它们，特别是在活细胞中。我们想要这样做。我们决定发明能够捕获DNA反应的合成蛋白质活细胞中的中间体。“

赖美是赖斯系统，合成和物理生物学项目的研究生，也是罗森伯格实验室的研究助理，他承担了应用能够捕获短寿命中间体的合成蛋白的任务。利用合成生物学工具，Rosenberg及其同事创建并添加了基因包装到大肠杆菌中，这是罗森伯格小组和其他人已经证明是动物细胞中遗传变化的可靠模型。

罗森伯格说，其他研究人员也试图捕获中间体，但他们只是成功地进行了一些生化反应。

“我们希望使用合成蛋白来研究改变DNA序列的机制，”她说。“我们现在用我的实验室中的遗传学和基因组学来做到这一点。但基因组学允许我们将正常细胞的基因与癌细胞的基因进行比较，就像阅读这些过程的化石记录一样。我们希望看到真实的 -改变DNA发生的时间过程，包括所有中间步骤，我们的合成蛋白质允许我们及时冻结并分离。“在他们的测试中，来自贝勒，德克萨斯大学奥斯汀分校和德克萨斯大学安德森癌症中心的Mei，Rosenberg及其同事发现他们可以发现基因组不稳定的分子机制，这是癌症的标志。在一个例子中，他们发现了与五种人类癌症蛋白质相关的蛋白质的新作用。然后，他们分析了来自人类癌症的基因表达数据，并且能够通过类似的机制暗示五种相关的人类癌症蛋白质中的两种潜在地促进癌症 - 一种先前未涉及的机制。

“对我来说，本文中最激动人心的部分是我们可以从模型中学习关于癌症机制的新内容，”新论文的共同第一作者梅说。“即使细菌和人体细胞非常不同，许多DNA修复蛋白质通过进化得到高度保守;这是研究细胞如何修复DNA或积累突变的良好模型。”

罗森伯格及其同事认为他们的方法具有显着的优势。例如，使用合成蛋白质，他们能够识别特定的DNA修复中间分子，它们在细胞中的数量，基因组中的形成速率和位置以及它们参与的分子反应。

“最令人兴奋的是，我们现在能够在单个活细胞中捕获，绘制和量化瞬时DNA反应中间体，”共同第一作者Jun Xia说，他是Rosenberg实验室和综合分子与生物医学科学项目的研究生。贝勒。“这项新技术帮助我们揭示了基因组不稳定的起源。”

“当你知道这些反应以及每个中间体在改变DNA的机制中所扮演的角色时，你可以考虑制造能阻止它们的药物，”罗森伯格说。“在未来，我们希望我们能够设计出针对阻断细胞演变成能力的特定类型癌症的药物药癌细胞，而不是，或除了，杀死或停止传统化疗的癌症 细胞从成长。“