肿瘤抑制蛋白靶向肝癌

索尔克研究所(Salk Institute)的科学家与瑞士巴塞尔大学(University of Basel)和巴塞尔大学医院(University Hospital Basel)的研究人员一起，发现了一种名为LHPP的蛋白质，它可以充当分子开关，阻止肝癌细胞不受控制的生长。肿瘤抑制因子作为一种生物标志物可用于肝癌的诊断和监测治疗，也可用于其他癌症类型。这项研究发表在2018年3月29日的《自然》(Nature)杂志上，进一步加深了人们对促进或预防癌症的细胞过程的认识。

“我认为我们已经发现了一种新的细胞蛋白质控制机制，当细胞蛋白质被破坏时，它可能成为癌症的驱动因素，”索尔克的美国癌症学会教授、这篇新论文的作者之一托尼·亨特(Tony Hunter)说。“这令人兴奋，因为它为一种基本无法治疗的癌症——肝癌——以及其他潜在癌症——提供了新的治疗方法或诊断方法的可能性。”

亨特因1979年发现的一种叫做酪氨酸磷酸化的分子信号过程而闻名。在这个过程中，一种叫做激酶的蛋白质将化学磷酸盐——就像粘着的便条一样——附着在靶蛋白中的氨基酸酪氨酸上。但是，当功能失调时，酪氨酸磷酸化也会导致不受控制的细胞生长，从而导致癌症。亨特的突破为一种名为酪氨酸激酶抑制剂的新型抗癌药物的开发打开了大门，其中包括挽救生命的白血病药物格列卫。

从那以后，亨特的实验室继续研究磷酸化的过程，不仅包括添加磷酸盐(通过激酶或“开启开关”)，还包括去除磷酸盐(通过称为磷酸酶或“关闭开关”的蛋白质)。2015年，他的团队开发了一种抗体来识别和研究与另一种氨基酸组氨酸结合的磷酸盐。

在这项新研究中，由巴塞尔大学生物中心的Michael Hall教授领导的国际研究小组，在一种最常见的原发性肝癌——肝细胞癌的小鼠模型中检测了这些开关。为了比较肿瘤细胞和正常细胞，研究小组分析了健康和病变肝脏组织中的4000多种蛋白质。最后，三种蛋白脱颖而出:肿瘤细胞中组氨酸激酶NME1和NME2升高，可疑的组氨酸磷酸酶LHPP缺失。

巴塞尔大学博士后、论文第一作者Sravanth Hindupur说:“令人吃惊的是，LHPP存在于健康组织中，而在肿瘤组织中完全不存在。”这为研究人员探索组氨酸磷酸化作为潜在癌症靶点提供了线索。事实上，他们发现肿瘤组织中组氨酸磷酸化的蛋白水平明显高于正常肝脏组织。

NME1和NME2是已知的组氨酸激酶，LHPP被怀疑是组氨酸磷酸酶。通过进一步的实验，研究小组证实LHPP不仅是一种组氨酸磷酸酶，而且还是一种肿瘤抑制因子——本质上是癌症的“关闭”开关。将LHPP重新导入注定会发生肿瘤的模型小鼠的肝脏，阻止了肿瘤的形成。

当研究人员再次检查人类肝脏肿瘤样本时，他们发现了类似的模式:与健康肝脏组织相比，NME1和2水平较高，LHPP水平较低。此外，癌症基因组图谱数据库(Cancer Genome Atlas database)收集了来自不同人类癌症的RNA序列，结果显示，相当一部分人类肝癌LHPP水平较低，而且疾病的严重程度和预期寿命都与LHPP水平相关。

“酪氨酸磷酸化和组氨酸磷酸化之间的相似性是我对这个项目真正感兴趣的地方，”亨特补充说。“我不知道这能否作为一种治疗手段。但它可能与疾病相关的事实激励着我。

其他作者包括:巴塞尔大学的Marco Colombi、Yakir Guri、Marion Cornu、Charles Betz、Suzette Moses和Paul Jenoe;斯蒂芬·r·福斯(Stephen R. Fuhs)，前索尔克学院教授，凯文·亚当(Kevin Adam);巴塞尔大学医院的马赛厄斯·s·马特、萨尔瓦多·皮斯库格鲁、夏洛特·k·y·吴、卢卡·夸利亚塔、路易吉·m·特拉西亚诺和马库斯·h·海姆。这项研究由瑞士国家基金会、美国公共卫生服务机构、路易斯·简特基金会SystemsX资助。以及欧洲研究理事会。