细胞命运的设计师转换可以简化干细胞生物学

威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员开发出一种新方法，将细胞从一种类型重新编程为另一种类型，比以前的方法更有效，更少偏见。将细胞从一种类型转换为另一种类型的能力为工程细胞和组织的治疗应用带来了巨大希望，威斯康星州的新研究可以帮助加速研究并更快地将该技术带入诊所。天然转录因子是与DNA结合以打开和关闭基因的细胞分子。它们有助于确定细胞命运，这意味着如果细胞注定是皮肤细胞，心脏细胞或眼细胞，不同的转录因子会切换特定的基因组，这些基因可以使细胞编程达到一种或另一种状态。使用实验室制作的人工转录因子，研究人员正试图找出哪些最能模仿细胞命运的这些自然变化。

“我们对改变细胞命运的兴趣来自于了解细胞如何选择性地利用我们基因组中的信息来制造特定细胞类型，以及知识可以提供的许多治疗益处，”该研究的主要作者，教授成员Asuka Eguchi说。 Aseem Ansari在威斯康星大学麦迪逊分校生物化学系的实验室。“例如，如果患者需要某种细胞类型，我们的想法是我们可以将他们自己的细胞重新编程为他们需要的细胞，而不是依靠供体细胞。这使我们能够研究患者特异性细胞并可能避免免疫反应问题患者的身体可能会拒绝细胞。“

寻找改变细胞命运的正确因子的常规方法需要科学家们进行试错法。他们需要事先了解成千上万的自然因素的哪些组合可能在严格精心设计的时间范围内对细胞命运进行编程。研究人员说，这是一个缓慢，费力，容易出错的过程。这种新方法利用数百万人工转录因子的“文库”，这些因子被设计为绕过自然控制并开启可能在给定细胞类型中被激活的基因。此外，这些因子包含一个附件，让它们结合并协同工作以影响基因，这是传统上不采取的步骤。

通过将因子库暴露给细胞，他们可以看出细胞命运是否在其中任何一个中发生了变化。如果是这样，他们可以重新访问这些细胞，看看哪些因素是负责任的。对于他们的实验，威斯康星小组从小鼠成纤维细胞开始，这是一种结缔组织细胞，并寻找它们重新编程成所谓的诱导多能干细胞。鉴于适当的线索，这些类型的干细胞可以成为动物体内的任何类型的细胞，包括人类。通过重新编程，研究人员认为人为因素会触发所有正确的基因，使细胞从一种类型转变为另一种类型。

“想象一下，你有数以百万计的钥匙，只有一把钥匙或钥匙组合可以打开电机，”安萨里说，他也是威斯康星大学麦迪逊分校威斯康星中心的附属机构。“我们并行测试所有这些键，当我们看到电机启动时，我们会回过头来确切地看到哪个键是打开它的。”

在测试他们的工具的过程中，研究人员发现了将成纤维细胞重编程为干细胞的人工因素的三种组合。这些因子起到了与过程中重要的天然转录因子相似的作用，称为Oct4。

“在这种无偏见的方法中，我们可以尝试基本上在整个基因组上投入一个宽网，让细胞告诉我们是否有重要基因被扰乱，”安萨里说。“这是一种诱导细胞命运转化的方法，而不必知道哪些基因可能是重要的，因为我们能够通过使用无偏见的分子库来测试这么多基因，这些分子可以搜索基因组的几乎每个角落。”

已经充分研究了将成纤维细胞重编程为干细胞。研究人员在这种情况下将他们的方法用于测试，因为它放置了一个高标准并需要对细胞进行重大改变。凭借这一概念证明，威斯康星州的科学家们希望其他研究人员能够利用他们的方法发现能够推动更难转化细胞命运的新基因。

“生成这些多能干细胞也有助于我们避免制造胚胎干细胞，这可能引起争议，”最近毕业于威斯康星大学麦迪逊分校细胞与分子生物学培训项目的江口说。“我们也可以开始更好地研究直接转换，即从一种细胞类型到另一种细胞类型的转换，而不需要首先进入多能性阶段，因为这会在某些情况下引起问题。这个工具打开了更有效地研究这些领域的大门“。