RNA结合化合物阻断ALS和额颞叶痴呆的遗传原因

自2014年冰桶挑战爆发以来，提高对ALS研究的认识和资金，科学家们已经了解了一种将肌肉与神经断开，导致肌肉萎缩和最终死亡的疾病。他们的最终目标是创造能够阻止ALS发展的药物。

Scripps Research化学家Matthew Disney博士及其同事在“ 细胞化学生物学 ”期刊上发表文章，描述了一种新型化合物，它可以阻断家族性ALS和额颞叶痴呆的最常见遗传原因。迪士尼集团正在评估其成为治疗这两种疾病的药物的潜力。

迪士尼说：“希望这不仅对我们而且对于所有在ALS治疗领域的人都是一种促进剂。”

该化合物的作用与市场上的大多数药物不同。它不是与疾病背后的有毒蛋白质结合，而是与制造蛋白质所涉及的结合，蛋白质是一种特定形式的RNA，像发夹一样折叠。迪士尼表示，由于RNA分子可以控制基因的表达，因此干预RNA水平可以直接解决这种疾病的明显原因。

迪士尼说：“有零治疗方法可以解决这种疾病的根本原因。” “零。我们的目标不是针对症状，而是针对根本原因，即RNA。”

ALS是肌萎缩侧索硬化症的缩写，也被称为Lou Gehrig's疾病，以纪念已故的棒球传奇。目前，美国估计有2万人患有神经退行性疾病，其中包括前职业足球运动员蒂姆格林，他最近在60分钟时宣布了他的病情。

ALS可能有多种原因。对于估计十分之一的ALS患者，它在家庭中运行。其中约三分之一似乎继承了迪士尼化合物靶向的DNA损伤类型。

受损的DNA位于第9染色体的非编码区。在那里，字母GGGGCC的口吃状重复促使细胞的蛋白质构建机器开始产生有毒物质C9RAN。迪士尼认为他的合作者，位于佛罗里达州杰克逊维尔的梅奥诊所的Leonard Petrucelli，共同发现了这一事业。迪士尼表示，这种有毒物质似乎会破坏神经细胞的正常代谢，从而导致其死亡。

肌肉和大脑之间的神经连接器的死亡导致肌肉萎缩，虚弱，吞咽困难和呼吸的ALS症状。在额颞叶痴呆中，有毒蛋白似乎是控制行为和个性，即额叶和颞叶的大脑部分神经元死亡的原因。迪士尼的化合物，他设计的一种小分子，在本文中简称为“4”。他说，它会干扰有毒C9RAN蛋白的产生。

迪士尼表示，该论文的一个重要发现是目前许多研究小组所针对的RNA的形式可能实际上并不是推动神经元死亡的形式。

“有两种不同形状的蛋白质。数据支持人们没有看过的形状实际上是有毒的，”他说。

在明确化合物“4”可以作为药物之前，必须回答许多问题。迪士尼补充说，这项研究正在进行中

“我们有一条漫长而曲折的道路将它变成一种药物。你必须不仅要证明一种分子有效，而且它必须安全，”他说。“现在我们有了一个目标，我们知道如何绑定它，这应该加速制造可能以更加简化的方式成为药物的化合物。”

除了迪斯尼和Petrucelli之外，该论文的作者“r的发夹形式(G4C2)expn c9ALS / FTD是重复相关的非ATG翻译和生物活性小分子的靶标”，王子福， Andrei Ursu，Jessica L. Childs-Disney，Rea Guertler，Wang-Yong Yang，Viachaslau Bernat，Suzanne G. Rzuczek，Rita Fuerst和Brendan G. Dwyer of Scripps Research; 和张勇杰和梅奥诊所的Tania F. Gendron。此外，佛罗里达大西洋大学的Ilyas Yildirim和罗格斯大学的Joseph E. Rice也做出了贡献。

这项工作由NIH(DP1 NS096898-02; P01 NS099114-01; R35NS097273，R21NS084528，P01NS084974，R01NS088689和R01NS093865)，国防部(ALSRP AL130125; Mayo Clinic Foundation; John Packard Center for ALS Research at Johns Hopkins)资助;靶标ALS;额颞叶变性协会;肌肉萎缩症协会[no.416137];肌萎缩性脊髓侧索硬化协会[ALSA; 15-TALS-297]，阿尔茨海默氏症药物发现基金会[ID：2014120]和目标ALS)。Deutsche Forschungsgemeinschaft博士后奖学金也提供了支持，以及Marilyn和Jay Nelson的礼物。