形状转换核小体为表观遗传学研究开辟了新的途径

染色质的教科书描述，即DNA在不使用时所采用的浓缩形式，由称为核小体的刚性构建块组成，它们作为纺锤体，可以对无活性的DNA进行假脱机和存档。但是一项新的UCSF研究有望推翻这种理解，证明核小体积极地改变它们的形状，作为基因表达的表观遗传调控的更大过程的一部分。这项新研究于2017年1月19日在线发表于“ 科学”杂志上，研究表明控制哪些DNA区域的生物学，以及何时，可能比以前认为的要复杂得多。

该研究由Kalyan K. Sinha博士领导，他是高级作者Geeta J. Narlikar实验室的博士后研究员，他是加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学教授，与联合资深作家John D. Gross博士合作，加州大学旧金山分校的药物化学教授。

新证据可以解释基因调控

表观遗传学 - 控制细胞命运的基因组修饰研究，其中一些被认为反映了环境对健康和疾病遗传的影响 - 是现代基因组学的关键前沿之一。表观遗传学的核心问题是细胞如何控制哪些DNA片段可以被读出并翻译成蛋白质，以及哪些序列被假脱落并存档在核小体上。

该领域的主导模型将核小体描绘为被动纺锤体，它们自身的“八聚体”由八块刚性组蛋白组成，当包裹在DNA中时，它们像Lego片一样折叠，并且必须分开或滑出以允许它们存档的DNA再次变得活跃。但Sinha，Gross和Narlikar的新研究有望改变这种模式，证明核小体能够像腻子一样转变，以响应尚未知的信号。

“表观遗传学领域可能只是在表面上划伤，”Narlikar说，指的是该领域专注于表观遗传“标记”的功能，例如称为甲基的化学标记，在组蛋白的暴露表面上。“改变核小体的形状，染色体的基本构建块，原则上可以对从基因组组织到表观遗传的过程产生很大影响。”

特别是，根据Narlikar，可延展的核小体可以使细胞读出DNA片段而不会完全分解核小体。根据传统模型，这为神秘的组蛋白修饰提供了潜在的解释，这些修饰将被无内深地埋入核小体内部，并提出了细胞分裂过程中染色体极度压缩的新机制，并提供鸡蛋和鸡蛋的潜在答案。细胞如何知道如何将特定DNA序列从档案中拉出而不首先“看到”它们的问题。

“如果你看一下核小体常规模型的晶体结构，就没有松弛，也没有拉出DNA的空间。要读取DNA，你必须将整个组蛋白八聚体移开，”Narlikar说过。“我们所看到的是，你可以将它们保持在原位并通过改变核小体的形状来暴露DNA。”

在某些方面，作者说，核小体是动态的而不是静态的这一事实在生物学上很有意义：

“作为一名研究了许多蛋白质显示的惊人可塑性的蛋白质生物化学家，完全静态的组蛋白八聚体的想法有点令人不安，”辛哈说。“在我看来，有一段时间，能够采用替代构象响应其周围分子环境的核小体可以更有效地确保染色质对其生物学作用的结构完整性和流动性。我非常感谢Geeta和John分享了我有兴趣追问这个问题。“

新的成像技术

这一新发现是通过一种新的技术挑战性核磁共振(NMR)方法实现的，该方法可以识别染色质动力学的特征，这些特征对于其他常用方法是不可见的。该技术揭示了组蛋白如何相互接触的变化，令人信服地证明核小体是动态的，而不是僵硬的。

在加州大学旧金山分校的研讨会之后，Gross将这一新发现的火花归功于他自己，Narlikar和已故西北大学的Jonathan Widom之间的偶然对话。“最好的合作是由不怕奇怪或不寻常的想法的人组成的，”格罗斯说。“乔纳森对我很有启发，因为他看着染色质结构和动力学，就像物理化学家一样，将生物和结构世界联系起来。”

Narlikar在描述这项工作时引用了普鲁斯特的话，他写道：“唯一真正的发现之旅，......不是为了陌生的土地，而是为了拥有其他的眼睛，通过另一个人的眼睛看到宇宙......”。

“新的核磁共振方法确实允许我们用'其他眼睛'来看待，并且这样做使我们能够发现染色质的基本新特性，”Narlikar说。

Narlikar说，关于核小体形状转换能力的细节，以及什么类型的细胞生化信号调节它们的动力学，以及这些变化对DNA调节的确切影响，目前尚不清楚。“所有这些想法在这一点上都是推测性的。但是，在有理由认为核小体是动态的而不是僵化的之前，我们不会有概念框架去思考任何这些假设。这开放的问题的数量非常令人兴奋。“