细丝将细胞核连接到细胞外微环境

据说，一张图片胜过千言万语，但细胞内结构纤维的新图像可能代表了过去三十年来数百篇研究论文中超过一百万个字。这些图像由能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的科学家们获得，显示出线状细胞丝进入并穿过人类乳腺细胞染色质包裹的细胞核。它提供了物理链接的第一个视觉证据，基因可以从其微环境中获得机械信号。

这些图片出现在本月发表的关于3D细胞生物学特刊的“细胞科学杂志 ”封面上的一项研究中。导致图像的工作开始于20世纪80年代早期，当时伯克利实验室的Mina Bissell提出了基因表达和细胞命运依赖于他们称为细胞外基质的物理环境的观点。

“我们体内有30-70万亿个细胞，所有细胞都有相同的DNA序列，所以自1981年以来我一直在说除了基因序列以外的东西必须让鼻子成为鼻子而不是鼻子伯克利实验室生物系统与工程部的杰出科学家比塞尔说，这项研究的共同作者。“当形状发生变化时，生物就会发生变化。”

表型优于基因型的概念最初遭到了极大的怀疑，但它已经被该领域所接受。在此之前，认为决定细胞功能和形式的显性信号仅由可溶性小分子如激素和生长因子控制，而细胞外的细胞外基质(ECM)分子是大的不溶性蛋白质。

证据建立了机械影响力

数百篇论文，包括由比塞尔领导或共同撰写的400篇论文，已经提供了关键线索，表明来自细胞外的物理力量的信号可以极大地改变细胞的功能。通过在包含细胞外基质的3-D凝胶中培养细胞，研究人员诱使哺乳期小鼠的乳腺细胞样本生产牛奶。这表明细胞功能取决于具有适当的3-D生长环境。

“我们知道细胞外基质正在影响基因表达，但直到现在才能理解，细胞骨架实际上能够在细胞核内连接，”比塞尔说。“现在我们知道与核心有直接联系。这就是我们第一次在这里展示的内容。这绝对是新颖的。”Bissell与伯克利实验室分子生物物理和整合生物成像部细胞和组织成像部门负责人Manfred Auer合作，并与该研究的共同作者合作。

“在低温样品制备技术和大容量电子显微镜方面取得了进展，以提出这些图像，”Auer说。

同样重要的是研究合作者柯克，伯克利实验室教师科学家和加州大学伯克利分校化学助理教授的超分辨率成像技术的发展。具体而言，Xu使用随机光学重建显微镜(STORM)来创建细胞的亚衍射分辨率图像。

数以亿计的数据点可以获得一张图像

“我们结合了创纪录的六种不同的成像技术和数以亿计的数据点来获取这些图像，”Auer说。“综合生物成像方法涉及三种不同的光学和三种不同的电子显微镜成像方法，每种方法都有自己的优势。这种成像方法的新整合使我们能够研究像这种细胞丝系统一样复杂的东西。”

通过超分辨率成像提供的清晰度，研究人员可以证明细胞骨架与SUN蛋白质结合，SUN蛋白质是一种参与环形细胞核和细胞质之间连接的蛋白质。

“这项研究首次确立了细胞核与粘附复合物之间长期存在的机械联系，可以与周围的细胞外基质和其他细胞进行通讯，”Auer说。

之前通过其他成像技术看到的是通过细胞的细胞质中的细胞骨架轨迹，但是在研究中使用这种高效的整合生物成像来揭示细胞核内和通过细胞核的深度内陷。内陷包含锚定在核膜上的细胞丝，因此提供了一种大分子高速公路，允许已知与细胞外基质相互作用的细胞纤维电缆从细胞外部进入其细胞核。

“我们之所以兴奋，是因为它解释了很多关于力和张力如何与生化信号一起发挥作用以在细胞中产生巨大变化的文献，”比塞尔说。