细菌杀灭病毒鸡尾酒可预防动物模型中的霍乱感染

塔夫茨大学医学院(TUSM)和塔克斯大学萨克勒生物医学科学院的科学家们报告说，口服三种病毒混合物，这些病毒都能特异性地杀死霍乱细菌，可以预防动物模型实验中的感染和霍乱样症状。在自然通信上2月1日这些发现首次证明的潜在效力杀菌病毒-称为噬菌体，或噬菌体，作为对急性胃肠道的细菌性疾病的口服给药预防性治疗。“虽然噬菌体治疗已经存在了几十年，但我们的研究证明它可用于预防感染并干预疾病的传播，”资深研究作者Andrew Camhes博士，Howard Hughes Medical博士说。研究员兼TUSM分子生物学和微生物学教授。“我们希望噬菌体有朝一日可以成为公共卫生工具的工具，有助于减轻全球霍乱的负担，每年全世界有400万人受到影响。”

在以前的工作中，Camilli及其同事搜索了特异于霍乱弧菌的噬菌体，霍乱弧菌是一种引起霍乱的细菌 - 一种以严重腹泻和脱水为特征的潜在致命传染病。虽然杀死霍乱弧菌的噬菌体性质丰富，但研究小组确定了三种菌株，这些菌株独特地保留了在人类感染部位小肠内杀死霍乱弧菌的能力。这些噬菌体通过靶向通常参与传染性的细菌表面受体起作用，使其成为理想的治疗候选物 - 产生抗性，霍乱细菌必须获得这些受体的突变，这导致细菌变得不那么具有传染性。

预防和保护

在目前的研究中，由Camilli，Minmin Yen博士组成的团队，最近毕业于Sackler学院的分子微生物学项目，以及博士后研究员Lynne Cairns博士，进行了一系列小实验。霍乱的动物模型，以测试这些噬菌体作为预防性治疗的功效。在用标准量的霍乱弧菌感染之前，在3至24小时的时间点给动物口服剂量的含有所有三种噬菌体的混合物。

当在感染前3小时给予时，预防剂量的噬菌体混合物消除了超过一半的处理动物的小肠中的霍乱弧菌。在剩余的动物中，以及在感染前24小时治疗的那些动物中，与未处理的对照相比，细菌数量平均减少500倍或更多。总体而言，在感染前3至12小时给予治疗最有效的减少细菌负荷。

研究小组未发现霍乱样腹泻的证据，且治疗动物体重没有明显减轻。

为了研究细菌耐药性，这是使用噬菌体作为治疗的历史障碍之一，研究人员分离了霍乱弧菌，这些霍乱在治疗后幸存并进行了全基因组和分子分析。虽然一些细菌获得了对一种或两种噬菌体的抗性，但没有细菌对鸡尾酒中的所有三种噬菌体都有抗性。正如基于先前工作所预期的那样，产生噬菌体抗性的存活细菌在关键蛋白受体中具有突变，使得细菌无毒并且不能引起感染。

“从我们的实验室和世界各地的合作者那里花了近十年的时间来确定这些噬菌体，了解它们的生命周期，揭示它们攻击霍乱的潜在生物学和机制，并展示抗性如何发展，”主要研究作者说。 Minmin Yen，她作为研究生论文的一部分进行了这项研究，现在是Camilli实验室的博士后研究员。“通过这项工作，我们现在能够证明这些噬菌体可有效预防霍乱，并且细菌不会对噬菌体鸡尾酒产生抗药性。”

填补治疗空白

大约一个世纪前发现，由于抗生素的流行，噬菌体作为一种疗法在西方医学中仍然相对未开发。然而，抗生素抗性细菌的急剧增加导致人们对噬菌体疗法重新产生兴趣，噬菌体疗法可以靶向特定的有害细菌菌株，同时使宿主细胞和有益细菌不受影响。

由受污染的水携带，霍乱在爆发期间迅速蔓延到社区。传播的主要途径是从受感染的个体到其他家庭成员，这个过程通常在一到两天内发生。该研究小组将噬菌体混合物设想为一种快速起效的预防性口服药物，可在此关键窗口内重复使用。在疫情爆发时减少家庭传播将有助于减缓霍乱的蔓延并减轻疾病对社区的影响。

随着动物模型实验的建立，Camilli的团队和合作者正在探索人体临床试验。基于格鲁吉亚等东欧国家数十年的使用，噬菌体治疗在人类中具有完善的安全性。此外，噬菌体是地球上最丰富的生物体，人类不断受到它们的伤害。该团队还在大规模研究噬菌体的生产，并认为它可以经济地进行，并且适合在发展中国家使用。他们最近成立了一家名为PhagePro的公司，该公司在Tufts 100K新风险竞赛中获得种子基金，以进一步测试和开发他们的噬菌体鸡尾酒。塔夫茨大学已提交相关专利申请。

如果成功，他们的努力可以成为公共卫生专业人员的重要工具。霍乱疫苗存在并由世界卫生组织推荐，但需要至少提前两周才能生效。补液疗法是霍乱的标准治疗方法，但在爆发期间通常很难获得清洁水。抗生素可有效消除霍乱细菌，但它们有助于抗生素耐药菌株的传播，并可损害有益细菌，如大肠中的细菌。

“预防性噬菌体治疗不太可能根除霍乱，但我们认为它可以填补治疗中的一个重要空白，这可以立即防止家庭传播，”Camilli说，他也是Sackler学院分子微生物学课程的教员。 。“需要做更多的工作，特别是在胃肠道系统内更深入地了解噬菌体生物学，但如果我们能够确认其在人体中的安全性和功效，它有可能成为受影响的许多社区的最佳选择。霍乱。”

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