科学家发现了对抗一系列疾病的氧化应激的潜在途径

斯克里普斯研究中心(Scripps Research)的科学家们在研究细胞如何保持健康的过程中取得了惊人的发现，揭示了细胞糖代谢和抗氧化反应之间的重要联系。抗氧化反应是细胞保护自身免受氧化应激和其他有害物质伤害的关键机制之一。

针对这一联系，研究人员确定了一种能够激活抗氧化反应的小分子，这是一种治疗包括氧化应激在内的一系列疾病的潜在疗法，如慢性肾病、神经退行性变和自身免疫性疾病。他们最近在《自然》杂志上报道了他们的发现。

斯克里普斯研究所的助理教授、该研究的主要作者之一卢克·莱尔森博士说:“这项研究表明，在碳中心代谢和抗氧化反应之间存在明显的交叉作用，这为将这些发现应用于一系列疾病的研究打开了大门。”“我们开发的小分子以一种可逆的方式靶向糖酵解途径，以激活抗氧化反应，这可能代表了开发药物打开这一保护途径的新策略。”

这种交叉对话的关键是一种叫做KEAP1的蛋白质，它是细胞中潜在的破坏性反应分子的传感器。当这些活性分子形成时，KEAP1会触发抗氧化应激反应来清除它们。

因为反应分子与许多疾病的发展有关——从癌症到自身免疫和神经紊乱——科学家正在寻找一种方法来靶向KEAP1并控制细胞应激反应。在寻找直接靶向KEAP1的“共价”机制方面已经取得了良好进展，但这种方法存在潜在影响其他蛋白和引起副作用的缺点。

为了发现激活这一途径的替代机制，斯克里普斯研究中心的科学家决定采用一种基于化学基因的方法来寻找KEAP1的非共价激活剂。斯克里普斯研究员、这项新研究的第一作者Michael Bollong博士说:“我们发现了一种全新的机制，首先在无偏倚的细胞屏幕上寻找激活这一通路的分子，然后追溯它们的作用靶点和机制。”

这种方法让科学家们找到了一种名为CBR-470-1的分子，然后由Scripps Research的非营利药物研发部门Calibr的研究人员对其进行了优化。

“这是一个很好的例子,如何筛查活跃分子在细胞水平上,质问所有分子在细胞以一种公正的方式,而不是针对一个特定的蛋白质,既能提供新的生物见解以及导致潜在的新药物开发的机会,”彼得·舒尔茨说博士,斯克里普斯研究和Calibr总统总统作为文章的第二作者的研究。

通过对CBR-470-1及其类似物CBR-470-2的实验，得出了一个令人惊讶的结论:KEAP1是通过一种被称为糖酵解(glycolysis)的机制被修饰的，糖酵解是细胞对葡萄糖反应的一部分，它能将糖分子分解成能量。

“你可以说这两条途径是相互沟通的，”博龙说。“这是前所未有的。”

这种对分子作用机制的理解来自于芝加哥大学的研究合作者，由Raymond Moellering博士领导，他们发现KEAP1的激活是通过一种之前未知的翻译后修饰发生的，翻译后修饰是在细胞蛋白最初产生后发生的改变，改变了其功能

470系列的分子抑制中心碳代谢酶。抑制这种酶会导致内源性代谢产物的积累，从而修饰KEAP1。

接下来，研究人员在小鼠的紫外线损伤模型中测试了这种化合物的类似物，紫外线损伤是细胞应激的一个来源。与该系列的前两个分子相比，类似物cb -470-2具有更大的生物可利用性。研究人员发现，这种机制与成年老鼠有关，而不是组织培养的产物。

Lairson说:“该机制有能力在耐受良好的剂量下系统性地交付该化合物后对疾病进展产生有益的影响。”

目前，CBR-470系列分子的作用是“概念证明”KEAP1可以被非共价类药物分子激活。展望未来，博龙实验室正在寻找新的机制和分子靶向抗氧化反应，可能作为有前途的药物候选。