研究详述了DNA复制中ORC的环状结构

生命科学家的国际合作，包括范安德尔研究所的专家，已经详细描述了DNA复制的关键第一步，它允许细胞分裂和包括人在内的最先进的生命繁殖。这项研究的结果发表在“ 自然结构与分子生物学 ”杂志上，揭示了一种称为起源识别复合物(ORC)的环状蛋白质具有特殊的α-螺旋，它可以滑入DNA上的凹槽并启动一系列微观相互作用。复制DNA。

“这是一个关于另一个环的一个环的故事，”Van Hudel研究所的表观遗传学中心教授，该论文的高级作者，Huilin Li博士说。“多年来，生物学家已经知道ORC和解旋酶都是环状结构，在DNA复制的启动和执行中是必不可少的，但直到现在我们才能确切地理解ORC环如何将解旋酶环加载到DNA上。”

该工作还揭示了ORC在Cdc6和Cdt1的帮助下，通过所谓的翼状螺旋结构域的配对相互作用将解旋酶核心加载到DNA上。得到的14-蛋白质结构完成了第一个解旋酶环的加载，现在准备加载下一个环。这个过程代表了一个非常复杂和优雅的系统的开始，该系统在人体的许多细胞中不断地存在于数万个DNA上，并且一切都始于ORC。

“我们希望通过绘制这一过程，其他人最终将这些知识转化为DNA复制相关疾病的新疗法，包括许多癌症和罕见疾病，”李说。

一开始，六蛋白质ORC组装成新月形，包裹DNA双链体。然后，ORC募集第七种蛋白质，称为Cdc6，以包围DNA。接下来，这个环围绕DNA缠绕第二个环，称为微染色体维持蛋白(Cdt1-结合的Mcm2-7六聚体)，完成第一个Mcm2-7六聚体的加载。

“就像把一颗珍珠穿在绳子上一样 ;但不像一根短小的绳子，DNA链长得非常长，所以珠子不能在一端穿上，”伦敦帝国理工学院教授Christian Speck说道。临床科学，伦敦医学科学院MRC DNA复制组的负责人，该论文的高级作者。“相反，它必须以某种方式打开，绕着绳子开槽，再次关闭。”

这项研究是针对酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的DNA进行的，因为它与大型生物(包括哺乳动物)的生物学和基因组相似，平均分辨率为3.9埃(约为40亿分之一米)，大致相当于单个钠原子的直径。

目前只有低温电子显微镜(cryo-EM)才能实现这种规模的放大，这是一种革命性的技术，VARI通过其最近建立的Cryo-EM Core继续投资。本研究的成像在Howard Hughes医学研究所的Janelia研究园和Scripps研究所进行。