遗传变异可以预测多发性硬化患者对Copaxone的反应吗

Copaxone是一种用于治疗多发性硬化症(MS)的药物。据认为，遗传学可以解释患者对药物反应的可变性。研究今天公布的基因组医学调查回应Copaxone中，位于跨MS患者的基因组中基因的单核苷酸多态性之间的关联。

多发性硬化症(MS)是一种具有已知遗传影响的慢性神经系统疾病。遗传学决定了谁获得了MS，疾病的严重程度以及疾病的进展速度。MS患者对药物的反应不同，一些患者的反应明显好于其他患者。MS研究界越来越倾向于认为患者的遗传特征会影响他们对MS药物的反应。

Copaxone是一种偶然发现的有效对抗MS的药物。虽然其临床疗效和安全性在长期研究和临床实践中已得到充分证实，但其作用机制仍然是研究的主题。研究表明，Copaxone对MS的保护作用部分是由于其与免疫系统的复杂相互作用。与其他MS药物一样，对Copaxone的药物反应因患者而异。

在2017年5月的“基因组医学”杂志上，我和我的共同作者描述了我们在MS有史以来进行的最大药物遗传学研究中对Copaxone反应变异的遗传基础的研究。在共有来自34个国家的553个临床中心共招募的10个临床试验的2,422名患者中，我们调查了对Copaxone的反应与单核苷酸多态性(SNP)之间的关联，这些染色体上的核苷酸可以以多种形式存在(即在人群中是多态的。

其中一些试验包括连续随访超过20年的患者，使我们的研究成为在极长时间内检查对MS药物反应的少数患者之一。我们在两个临床试验的患者队列中发现了与Copaxone反应相关的SNP，并在其余8个试验中验证了我们的发现。

我们发现包含四个SNP的遗传特征对对Copaxone的响应具有最大影响。此外，签名与用安慰剂或IFN-β(Avonex)治疗的患者的反应无关，这是试验中使用的另一种MS药物。这表明包含四个SNP的特征对Copaxone反应具有特异性，而不仅仅是MS进展或对IFN-β反应的指示。SNP是四种基因的一部分，MBP，HLA-DQB2，UVRAG和ZAK(CDCA7)。

在身体的中枢神经系统中，神经的保护性覆盖物(称为髓鞘)促进信号的快速传导，使细胞能够相互通信。在MS患者中，来自免疫系统的被误导的T细胞攻击髓鞘，将其剥离并随时间推移损伤神经。HLA-DQB2是一种产生蛋白质的基因，使免疫系统能够识别并攻击髓鞘。

通过模仿构成髓鞘的蛋白质髓鞘碱性蛋白(MBP)，Copaxone通过减少和转移免疫系统的影响来保护鞘。最近已经显示UVRAG影响免疫系统中T细胞的命运，并且已知ZAK在应激期间被激活并且与MS患者的脑损伤相关。签名中SNP背后的这四个基因的生物学作用有助于提高我们对Copaxone作用机制的理解。

4-SNP特征鉴定了MS患者群体的~10%子集，其与试验前的复发率相比，其年复发率降低了93%。最近另一组研究人员进行了类似的观察，他们使用SNP特征来鉴定对IFN-β无反应的10%患者，这是另一种主要的MS治疗方法。

这些发现表明每种SNP对药物反应的影响很小。即使多个SNP组合在一个签名中，它们也无法解释许多患者的药物反应，并且对于临床应用而言不够强大。这强调了需要研究许多SNP的影响，而不是逐个研究，当有多个SNP需要分析时，这种策略更容易并经常使用。

对MS构成药物反应的广泛可变的临床定义也提出了挑战。我们发现，使用药物反应的临床定义之一发现的四SNP特征实际上与许多其他常用的药物反应定义一致。

本研究中的研究结果是识别遗传特征的一个令人鼓舞的开端，可帮助指导MS临床医生为其患者选择最佳治疗方案。然而，作为一个研究社区，我们还有很长的路要走，以充分了解哪些患者对包括Copaxone在内的任何给定药物都有最佳反应。