驯化我们基因组的蛋白质

EPFL的科学家们对一个庞大而神秘的人类蛋白质家族进行了基因组学和进化研究，以证明它负责利用人类基因组中数以百万计的转座因子。这项工作揭示了主要的物种特异性基因调控网络，这些网络影响着人类生物学的所有健康和疾病。

在人类基因组中包含数百万从所谓的可转座元件，遗传的单位，“跳”围绕整个基因组的序列。长期以来被认为是垃圾DNA，转座因子现在被认为是影响基因的表达。然而，这一规定的程度及其如何利用迄今未知。EPFL科学家现在首次对大约350种人类蛋白质家族进行了广泛研究，结果表明它们与转座因子建立了复杂的相互作用，从而创造了大部分人类特异的基因调控网络。该论文发表在“ 自然”杂志上，也追溯了这些蛋白质的进化历史，并开辟了遗传学和医学的新领域。

EPFL的Didier Trono实验室几年前透露，在胚胎发生的最初几天，一种蛋白质作为许多KZFPs(含有KRAB的锌指蛋白)的辅助因子参与沉默转座因子。现在，他和他的合作者对人类KZFP进行了广泛的分析，回顾了他们的进化历史并确定了他们的基因组目标。

科学家将系统发育学 - 不同物种之间进化关系的研究与基因组学 - 研究生物基因组如何调节其生物学相结合。通过比较203种脊椎动物的基因组，他们首先将KZFPs的起源追溯到四足动物(四足动物)和腔棘鱼(一种4亿多年前进化的鱼)的共同祖先。KZFP转座因子系统的这种进化保守性暗示了其基本重要性。

Trono的团队随后绘制了大多数人类KZFP的基因组目标，发现最大部分识别转座因子。“绝大多数KZFPs与转座因子中的特定基序结合，”Trono说。“对于每个KZFP，我们能够分配一个转座因子子集，并且还发现一个转座因子通常可以与几个KZFP相互作用。它是一个高度组合和多功能的系统。”

EPFL的科学家们最终证明了KZFPs可以转换精细微调的调控平台中的转座因子，这些调控平台会影响基因的表达，这可能发生在所有发育阶段和所有人体组织中。

“在大约4.2亿年前出现之后，KZFPs以一种谱系特异性的方式迅速发展，与转座因子对宿主基因组的入侵并行，”Trono说。“这种共同进化导致了人类基因调控网络的形成，这些网络在很大程度上适合我们的物种，或者至少是灵长类动物限制 - 进化的距离越远，相似性就越小。”

该研究的数据表明，KZFP与转座因子合作，创造了作者所称的“一个主要受物种限制的表观遗传调控层”。表观遗传学是指生物过程 - 主要是DNA及其相关蛋白的生化修饰 - 调节基因的表达或抑制。作为一个领域，表观遗传学近年来已经变得突出，揭示了以前无法想象的复杂性和遗传学的优雅。

“KZFPs有助于使人类生物学成为独一无二的，”Trono说。“与它们的基因组目标一起，它们可能影响人类生理学和病理学中的每一个事件，并且通过主要是物种特异性来实现 - 许多脊椎动物中存在一般系统，但其中大多数成分在每种情况下都不同。” 这项工作的结果将帮助科学家确定当前动物模型的可能缺点，并构建更准确的基因如何在人体中发挥作用的图景。

Trono说：“这篇论文揭开了人们基因调控的巨大物种特征，取消了大部分未被发现的东西。” “它对我们对人类发展和生理学的理解具有深远的意义，并为我们提供了大量的资源来研究这种系统的干扰如何导致癌症等疾病”。