科学家指出DNA修复 细胞衰老的关键步骤

DNA修复对细胞活力，细胞存活和癌症预防至关重要，但细胞修复受损DNA的能力随着年龄的增长而下降，原因尚不完全清楚。现在，由哈佛医学院(HMS)科学家领导的研究揭示了一个事件分子链中的关键步骤，它允许细胞修补它们破碎的DNA。

该研究结果将于3月24日发表在“ 科学”杂志上，提供了一个关键的见解，即身体修复DNA的能力如何以及为何随着时间的推移逐渐减少，并指出信号分子NAD作为蛋白质与蛋白质的关键调节因子之前未知的作用DNA修复中的相互作用。一个世纪以前发现的NAD因其作为细胞破坏性氧化控制剂的作用而闻名。

另外，在小鼠中进行的实验表明，用NAD前体NMN治疗减轻了与年龄相关的DNA损伤并且减轻了辐射暴露引起的 DNA损伤。

科学家警告说，由于生物学的重要差异，许多治疗物质的影响在小鼠和人类中往往是截然不同的。然而，如果在进一步的动物研究和人类中得到肯定，这些发现可以帮助为预防与衰老相关的DNA损伤的治疗方法以及涉及辐射暴露和某些类型化疗的癌症治疗铺平道路，这些化疗可以杀死肿瘤，在健康细胞中造成相当大的DNA损伤。研究人员说，预计NMN的人体试验将在六个月内开始。

“我们的研究结果揭示了细胞变性和衰老的关键机制，但除此之外，它们还指出了一种停止和逆转与年龄相关和辐射诱导的DNA损伤的治疗途径，”资深作者，遗传学教授David Sinclair说。 HMS和悉尼新南威尔士大学医学院教授。

由Sinclair领导的先前研究表明，NMN可以逆转小鼠的肌肉衰老。

一个有很多字符的情节

研究人员首先研究了怀疑在细胞衰老过程中起作用的蛋白质和分子。其中一些是众所周知的人物，另一些则是神秘人物。

研究人员已经知道NAD随着年龄的增长而稳定下降，可以提高SIRT1蛋白的活性，延缓衰老并延长酵母，苍蝇和小鼠的寿命。SIRT1和PARP1(一种已知可控制DNA修复的蛋白质)在其工作中消耗NAD。

另一种蛋白质DBC1是人类中最丰富的蛋白质之一，在从细菌到植物和动物的生命形式中发现，是一种非常模糊的存在。因为DBC1以前曾被证明能够抑制活力增强的SIRT1，研究人员怀疑DBC1也可能以某种方式与PARP1相互作用，因为PARP1和SIRT1具有相似的作用。

“我们认为，一方面SIRT1和DBC1之间以及另一方面SIRT1和PARP1之间存在联系，那么PARP1和DBC1也可能参与某种细胞内游戏，”Jun Li说，第一作者研究和HMS遗传学系的研究员。

他们是。

为了更好地了解三种蛋白质之间的化学关系，科学家测量了人体肾细胞内蛋白质与蛋白质相互作用的分子标记。DBC1和PARP1彼此强大地结合在一起。然而，当NAD水平增加时，该粘合被破坏。细胞内存在的NAD越多，PARP1和DBC1可能形成的分子键越少。当研究人员抑制NAD时，PARP1-DBC1键的数量增加。换句话说，当NAD充足时，它会阻止DBC1与PARP1结合并干扰其修复受损DNA的能力。

研究人员表示，这表明随着年龄的增长NAD下降，越来越少的NAD分子可以阻止DBC1和PARP1之间的有害相互作用。结果：DNA断裂未修复，随着这些断裂随时间累积，导致细胞损伤，细胞突变，细胞死亡和器官功能丧失。

避免恶作剧

接下来，要了解NAD究竟是如何阻止DBC1与PARP1结合的，该研究小组将归入DBC1的一个名为NHD的区域，这是一种口袋状结构，在生命形式和物种的大约80,000种蛋白质中发现，其功能躲过了科学家。该团队的实验表明，NHD是NAD结合位点，在DBC1中，NAD阻断该特定区域以防止DBC1与PARP1锁定并干扰DNA修复。

辛克莱说，由于NHD在物种间非常普遍，这一发现表明，通过与物种结合，NAD可能起到类似的作用，避免许多物种之间的有害蛋白质相互作用，从而控制DNA修复和其他细胞存活过程。

为了确定蛋白质如何在实验室培养皿和生物体内相互作用，研究人员用NAD前体NMN处理了年轻和年老的小鼠，NAD前体NMN占NAD分子的一半。NAD太大而不能穿过细胞膜，但NMN很容易穿过细胞膜。一旦进入细胞内，NMN与另一个NMN分子结合形成NAD。

正如预期的那样，老鼠的肝脏中NAD水平较低，PARP1水平较低，而且DBC1粘在背上的PARP1数量较多。

然而，在用他们的饮用水接受NMN一周后，老鼠在NAD水平和PARP1活性方面显示出显着差异。老鼠肝脏中的NAD水平高达与年轻小鼠相似的水平。用NMN处理的小鼠细胞也显示出增加的PARP1活性和更少的PARP1和DBC1分子结合在一起。动物也表现出分子标记的下降，这些标记表明DNA损伤。

最后一步，科学家将小鼠暴露于DNA损伤辐射。用NMN预处理的动物细胞显示较低水平的DNA损伤。这些小鼠也没有表现出典型的辐射诱导的血细胞计数畸变，例如白细胞计数改变和淋巴细胞和血红蛋白水平的变化。甚至在辐射暴露后用NMN处理的小鼠中也观察到保护作用。

总之，结果揭示了由DNA损伤诱导的细胞死亡背后的机制。他们还建议，应进一步探索通过NMN治疗恢复NAD水平，作为避免环境辐射的不良副作用以及癌症治疗的辐射暴露的可能疗法。