美国国立卫生研究院生成的第一个完整的DNA序列

来自国家人类基因组研究所(NHGRI)的十几位基因猎手最近聚集在美国马里兰州罗克维尔的国立卫生研究院(NIH)内部测序中心(NISC)，分析第一个完整DNA序列的数据。 NIH临床中心患者 志愿者患者参加了ClinSeq TM研究，这是一项跨NIH研究，旨在了解心脏病的遗传根源以及在临床研究环境中使用基因组测序工具实现个性化健康益处的挑战。

ClinSeq TM研究始于2007年，招募的患者包括一组显示心脏病的警告征兆和症状的患者。研究人员使用大规模医学测序来收集有关每个参与者基因组成的详细数据，然后分析这些数据，以了解个体遗传变异与心脏病风险的关系。该研究旨在开发一种基础设施，用于在临床研究环境中生成和使用大规模医学测序。

“这一成就代表了ClinSeq TM以及整个NIH校内计划的一个重要里程碑，”NHGRI主任Eric Green，医学博士，博士说。“为了使基因组测序工具从实验室转移到临床，我们需要开发新的更好的策略来分析序列数据，以有效地指导患者护理。”

ClinSeq TM志愿者使用Illumina新一代测序系统提供了在NISC测序的血液样本。该过程始于6月，完成的序列于11月初交付。Illumina系统对二链二核人DNA进行测序，覆盖率达到50倍; 相比之下，人类基因组参考序列代表单倍体基因组和适度的8-10倍覆盖。序列的重复覆盖提高了数据的置信度。

研究人员最初选择了大约300个疾病候选基因，在患者的基因组中进行分析，以便与心脏病相关联。ClinSeq TM团队的临床部分还通过标准测试和扫描评估患者的心脏健康状况。

“我们选择这名患者进行这项开创性的努力，因为他有着非凡的心脏病家族史，”ClinSeq TM首席研究员，医学博士，NHGRI遗传病研究处负责人Les Biesecker 说。“他的许多家庭成员患有早发性心脏病。然而，他们没有任何可能导致这种疾病的已知疾病，因此这个问题的遗传原因仍然是一个谜。”

患者的基因组序列包含350万个变异或突变。但是，只有少数这些可能对患者的健康产生有害影响。根据Biesecker博士的说法，在为期一天的狂欢活动中，该小组可能会从候选基因列表中找出15到30个序列变异。

在对其分析中使用的数据和数据库工具进行了两个小时的定位后，Biesecker博士开始为参加NHGRI生物信息学家和人类分子遗传学家的基因搜寻工作分配任务。“谁想要5号染色体?” 双手在房间里掠过，基因猎手认真地完成了他们的任务。“我可以做所有的拷贝数变体吗?” NISC生物信息学团队的成员Nancy Hansen问道，他提到了一种特定类型的变异或突变，涉及碱基的重复拷贝。其他形式的人类基因组变异包括DNA序列的缺失和插入，以及以与预期不同的顺序出现的DNA序列。

对患者症状和家庭成员症状的初步分析指出了患者基因组序列中的四个区域，可以探索这些区域以特异性地解决对心脏病的易感性。

Jim Mullikin，博士，NHGRI副研究员，NISC比较基因组学部门负责人，在过去的12年里，NIH研究人员为大规模DNA测序提供了机会。“我们通常会查看许多个体的DNA序列中的一些突变，”Mullikin解释说。“这一次，我们正在研究一个人的大量突变。这个问题有一个完全不同的因素。”

Clesson Turner，医学博士，来自Walter Reed医学中心的遗传学家，他最近在NHGRI的医学遗传学分会完成了临床和分子遗传学研究，并且是ClinSeq TM研究小组的成员，他说：“我们对这个血统有很多了解，”指的是家庭的健康史。“现在我们拥有患者的基因组，我们可以学到更多东西。”

大约半小时后，Biesecker博士将小组的注意力吸引到房间头部的大型投影屏幕上。“我们可能有一个发现，”他宣称。“我认为我们已经发现了我们的第一个临床突变。”随后，Biesecker博士在数据库中找到了一个注释，该突变传达了一种罕见隐性疾病的携带者风险。

该发现涉及与心脏病无直接相关的临床症状，但它仍然是患者或家庭成员可能想知道的特征。

到那天结束时，Biesecker对初步调查结果感到兴奋。“我知道我们今天从一个病人的基因组中学到了什么，我对我们最终可以了解心脏病的情况感到乐观，因为我们分析了更多的患者基因组，”他说。