NHGRI研究人员提供神秘的疾病诊断三种方式

联合丙二酸和甲基丙二酸尿症(CMAMMA)是一种疾病，其拙劣的名称是指在受影响的个体的血液和尿液中积累的化学物质的类型，而不是像健康人一样被代谢或转化为能量。美国的婴儿在离开医院之前会接受某些代谢紊乱的筛查，但CMAMMA无法进行筛查，直到出现症状后才能检测到。

由国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员领导的一个小组发现了导致CMAMMA的基因突变。这项多方面的研究发表于2011年8月14日的“ 自然遗传学 ”杂志在线期刊上，该研究使研究人员能够了解CMAMMA的原因，并确定成人的病情表现。

CMAMMA患者可出现多种症状。患有CMAMMA的儿童可能会因发育迟缓和体重增长而无法成长。在那些被确定为成人的人中，症状可能包括可以模仿阿尔茨海默病和多发性硬化症的精神病表现和神经系统疾病。

“以前的报告表明这是儿童时期的一种严重疾病，”资深作者，医学博士，医学博士，NHGRI遗传与分子生物学研究所研究员说。“我们的数据显示，尽管一些患者可以在年轻时表现出症状，但其他患者则表现为患有神经和精神疾病的成年人。”

研究人员确定了由ACSF3基因编码的酶CMAMMA的遗传原因，当突变时，它会破坏体内某些有机酸的正常代谢。该酶在酰基辅酶A合成酶(ACS)家族中。CMAMMA是与ACS家族成员相关的第一种疾病。

“我们的身体依赖于特定的酶来分解和处理食物中的氨基酸。这种新陈代谢包括氨基酸生物化学转化为有机酸的阶段。我们发现了一个重要基因在一个全新的功能途径中的作用。影响人体的有机酸代谢，“Venditti博士说。这个整齐的生化包装上的蝴蝶结是研究人员发现ACSF3定位于线粒体，这是一种主要负责细胞内能量供应的细胞器。

虽然甲基丙二酸血症 - CMAMMA中两种毒性输出之一的增加 - 本身可能有其他遗传原因，但研究人员得出结论，CMAMMA有一个独特的原因。与大多数代谢紊乱一样，CMAMMA是一种常染色体隐性遗传病。当受影响个体的DNA含有两个基因突变拷贝时，就会出现这种疾病的症状。

研究人员在一名女性的基因发现中，她的DNA样本和她父母的DNA样本进行了外显子组测序。这是一个过程，在这个过程中，DNA样本通过一个测序设备运行，该测序设备只列出了含有蛋白质编码基因的完整遗传密码的1%到2%的化学碱基的顺序。整个基因组序列在四个字母的基因组字母表中占据了30亿个代码字母; 外显子组只是这项工作的一小部分，但重点是蛋白质的代码。测序在NIH Intramural Sequencing Center(NISC)进行，由NHGRI给药。

外显子组测序鉴定了可能解释该疾病的12种可能基因的改变。研究人员将注意力集中在ACSF3上，其中包含了一种被认为局限于线粒体的酶的代码。研究人员在每个未受影响的父母身上发现了该基因的一个突变拷贝，并且在患有这种疾病的女性中发现了两个突变拷贝。

研究人员在另外8个受影响的个体中的7个中找到了同一基因的突变。虽然有5名患者接受了儿童诊断，但其中4名患者接受了成人CMAMMA诊断，并且正在经历癫痫发作，记忆力减退，精神问题和认知能力下降。

研究人员利用一种新的临床策略发现，CMAMMA可引起成人不同的疾病症状。他们筛选了NIH的ClinSeq TM数据库中的外显子组序列数据，找到了一位先前未确诊的66岁女性患者的数据，该女性患有两种ACSF3突变。她最初提供的DNA用于研究冠状动脉疾病。然后他们发现她有CMAMMA的告诉生化特征和其他相关症状。

“这是一种令人兴奋且新颖的诊断人类疾病的方法 - 采用基因组优先方法，”医学博士共同作者兼NHGRI遗传病研究处处长Leslie G. Biesecker说。“通过首先分析基因组数据，我们能够识别出与我们预测的症状和表现形态非常不同的患者。这是一种扩展我们对人类遗传疾病认识的新方法。”

他们还鉴定了一些未受影响的个体，其中一个突变基因拷贝，其中包括来自ClinSeq TM数据库的另外四个，以及6个人的外显子组存储在1000个基因组项目数据集中，这是一个广泛的人类遗传变异目录。

CMAMMA以前被认为是一种非常罕见的病症，医学文献中只报道了少数病例。该研究将CMAMMA的预测发生率从先前的粗略估计值(可能是数十万)增加到现在的约30,000。“基于这项研究，CMAMMA可能是最常见的甲基丙二酸血症形式之一，也许是最常见的先天性新陈代谢错误之一，”Venditti博士说。先天性新陈代谢错误包括一类遗传性疾病，其中身体无法将食物正常转化为能量。

研究人员还在具有神经退行性综合征的CMAMMA犬中发现了ACSF3基因突变，证实了该基因及其在脊椎动物物种中的途径。然而，CMAMMA的犬形式非常罕见，并且不能广泛应用于兽医学。

“有几十年的生物化学研究和关于这个基因家族的大量出版物，”Venditti博士说。“我们的发现增加了对该途径的基本理解以及ACSF3编码的新型代谢酶的功能，可能有助于我们为未来的CMAMMA患者开发治疗方法。”