罕见的致死性疾病可追溯到X染色体上PIGA基因的变异

包括约翰斯·霍普金斯大学和儿童国家医学中心同事在内的临床和实验室研究人员团队使用下一代基因组测序，除了经典生物学，还可以找到导致新生儿破坏性和罕见疾病的基因变异。他们的研究发表在2012年2月2日的“ 美国人类遗传学杂志”上。

该研究的重点是来自一个家庭的DNA。两兄弟在X染色体上遗传了该基因的错误版本，该基因产生一种叫做磷脂酰肌醇聚糖A类或PIGA的分子。这种遗传改变引起了发育问题，包括骨骼，心脏和大脑的畸形。两兄弟在出生后几周内死于呼吸系统并发症。同一家族的女性可能在其基因组中携带突变但不受影响。

“这种新发现的疾病是由一种以前只与罕见血液系统疾病相关的基因突变引起的，”NHGRI遗传病研究处资深作者兼主任，医学博士Leslie G. Biesecker说。

据Biesecker博士称，PIGA基因是许多研究药物或遗传学的人所熟悉的，因为它与罕见的马赛克血液疾病(称为阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH))有关。

马赛克病症是在胚胎发育期间出现的并且仅影响由细胞分裂期间突变的单个细胞的分裂产生的细胞系。然而，在新发现的病症的情况下，这种突变存在于所有兄弟的细胞中，因为它们是从父母那里继承的。

在PNH，一种可以在任何年龄发生的慢性疾病，血细胞随着时间推移而分解并且泄漏血红蛋白。血红蛋白泄漏的一个症状是尿液的深色变色，过夜浓缩。虽然它与可能缩短寿命的并发症有关，但导致PNH的PIGA突变的严重程度并不像新发现的疾病那样具有破坏性，因为它影响身体中的一部分细胞。

当新发现的PIGA基因突变从父母经过男孩的单独X染色体时，所有男孩的细胞都受到影响。细胞丧失了锚定参与细胞结构和功能的其他蛋白质所必需的关键分子的功能。研究人员假设这种突变减少但不能消除PIGA编码的蛋白质的功能，因此胚胎和胎儿的存活是可能的。但减少的功能不足以让孩子长期生存。

主要作者和NHGRI科学家科学家詹妮弗约翰斯顿博士表示，这项研究的结果为新疾病的生物学提供了新的见解，也可能使一个因失去孩子而遭受破坏的家庭受益。与家人的合作在这一发现中发挥了至关重要的作用。

“DNA测序提供的答案对于同一家族的后代人来说非常重要，”她说。“我们确定了一个病情非常糟糕的原因，家庭需要答案。我们希望这一发现将有助于他们的临床医生更快地诊断并为他们提供诊断性的奥德赛，从而使其他家庭受益。 “ 研究小组致力于研究死者男孩的记忆。

下一代基因组测序如何在这一发现中发挥核心作用

研究确定罕见疾病的遗传原因就像在大海捞针中找到众所周知的针一样。毕竟，人类DNA代码中有30亿个碱基对和大约21,000个蛋白质编码基因，基因组研究人员必须筛选这些基因才能找到导致特定疾病的错误。

基因组测序已变得更快，更便宜且更容易获得。正在积累描述DNA代码功能的注释，并且包括来自各种研究群体的DNA序列的数据集可用于比较。

“该技术对于确定许多遗传性罕见疾病的遗传原因非常有用，”该研究的共同作者，NHGRI博士后研究员Jamie Teer博士说。“实际上，识别稀有遗传变异实际上要容易一些，因为你不会在没有这种疾病的人群中看到变异 - 一般人群。通过消除常见变异，你的潜在疾病导致罕见疾病的变种列表是小多了。”

进行基因组测序和分析以鉴定基因中的疾病变异的研究人员通常不需要在整个人类基因组中进行捕获。它们通常可以通过仅测序基因组的蛋白质编码区域或外显子组来减少数据量，外显子组小于整个基因组的2%。在本研究中，需要X染色体的外显子区域的序列。

根据Teer博士的说法，研究人员经常研究罕见疾病，因为这种研究提供了对更常见疾病的见解。在PIGA基因突变障碍的情况下，更常见的疾病有助于告知罕见病症，因为基因功能已经很好地建立。当研究人员确定罕见疾病的遗传原因时，他们也会提高对生物过程，疾病和治疗潜力的了解。

虽然罕见的种系PIGA突变障碍不能立即获得治疗策略，但疾病突变的身份可以为靶向治疗提供起点。

对罕见疾病的调查将继续成为研究的焦点，即使仔细检查它们的技术有所改善。此外，基因组测序的可用性和可及性正在增加。“人们开始将下一代测序应用于任何可能具有遗传贡献的测序，”Teer博士说。“在基因组测序开始转变为一般临床实践之前不久。”