NHGRI发现关闭开关是影响男孩的罕见遗传疾病的基础

仅在男孩身上发现的一种罕见的遗传性疾病正在帮助国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员解开关于身体如何抵御感染的秘密。研究一种称为X连锁淋巴组织增生综合征(XLP)的遗传性疾病的小鼠模型，他们发现了新的细节，解释了缺失的蛋白质如何破坏两种重要类型的白细胞T和B细胞之间的通讯，这些细胞在T细胞和B细胞中起关键作用。免疫。

这些发现也有助于解释为什么在一些XLP患者中，T细胞和B细胞之间的错误传达可能是致命的，将其变成一种常常致命的免疫疾病，由一种非致命的常见病毒感染引发，Epstein-Barr病毒(EBV) 。在免疫学杂志6月7日的在线版本中报道了通过SLAM受体调节突触组织和细胞溶解阈值的阳性和阴性信号。

XLP影响了大约百万分之一的男孩。这些儿童中约有一半经历了对EBV感染的严重免疫反应，导致症状包括发烧，肝炎，脾脏肿大，异常低数量的抗体，以及在某些情况下，淋巴瘤和其他血液疾病。EBV感染B细胞，并且通常，身体清除这种感染，但是具有XLP的个体不能杀死这些EBV感染的细胞。

“目前尚不清楚为什么所有这些患者都死于Epstein-Barr病毒，现在我们有了更好的想法，”资深作者，NHGRI遗传病高级研究员Pamela Schwartzberg博士说。研究处(GDRB)。该论文的其他作者包括Roseanne F. Zhao，Jennifer Cannons和Mala Dutta，以及GDRB，以及Gillian M. Griffiths和英国剑桥医学研究所“这些结果告诉我们一种全新的方式来研究T细胞如何和B细胞相互作用并提供T细胞如何调节B细胞功能的见解。这使我们不仅可以更好地了解疾病的病理生理学，还可以了解我们如何获得长期抗体免疫的基本机制。

T细胞有两种形式 - 病毒杀灭型，称为细胞毒性或“杀伤性”T细胞，辅助T细胞，有助于各种细胞功能。例如，B细胞产生抗辅助T细胞辅助感染的抗体。另一方面，杀伤性T细胞负责识别和杀死病毒感染的细胞。通常，T细胞杀死EBV感染的B细胞，患者从感染中恢复。

由于基因的突变阻止个体制造称为SAP的蛋白质，因此该系统在XLP中发生分解。正常时，SAP调节产生抗体的B细胞和T细胞之间的通讯，这会破坏外来入侵者，如病毒。

Schwartzberg博士及其同事表明，这种突变会导致所谓的“阳性”和“阴性”信号之间复杂的相互作用，从而中断T细胞和B细胞之间更复杂的临时结合。他们发现，在没有SAP的情况下，另一个分子进入并关闭T细胞-B细胞连接，阻止免疫系统预防EBV感染。

Schwartzberg博士早期在XLP和免疫力小鼠模型方面的工作紧随其后。Schwartzberg博士的研究小组与国家过敏和传染病研究所的研究人员合作，此前表明免疫功能受损是由T细胞和B细胞之间的异常相互作用引起的。缺乏SAP的小鼠缺乏称为生发中心的结构。这些是B细胞产生特异性抗体的位点，并且所谓的“记忆B细胞”是为了长期免疫而制造的。

“由于T细胞不能很好地粘附于B细胞，并且主要缺陷是XLP患者不能杀死EBV感染的B细胞，我们认为这种无法粘在一起可能是该疾病的一个主要特征。辅助T细胞不能帮助B细胞产生抗体，通常杀死感染B细胞的杀伤性T细胞不能杀死它们，“Schwartzberg博士说。

结合使用特殊显微镜观察细胞相互作用以及详细的生物化学，Schwartzberg博士的团队随后获得了一个综合图像，说明为什么这些动物对感染没有正确反应。研究人员发现杀伤性T细胞对SAP缺陷小鼠B细胞表面的信号没有正常反应。它们也不能杀死B细胞靶标，尽管T细胞可以杀死任何其他类型的感染细胞。通常，SAP与细胞表面受体家族结合。

更具体地，形成称为“免疫突触”的有组织结构，其中T和B细胞相互作用。在XLP中，T细胞 - 辅助细胞和杀伤细胞 - 不能以稳定的方式与B细胞相互作用，因为它们缺乏SAP，这是一系列生化信息中的关键环节。它们也不能为B细胞形成抗体或长期免疫提供帮助。

“据认为，如果你没有SAP，你就不会从这些受体中得到正面的信号，”她说。“但我们发现，在没有SAP的情况下，并不是这些受体不会发出信号，而是它们会招募一种强烈的负信号分子，一种主动关闭信号传导的酶。” 当研究人员阻断其中一种受体或酶时，他们发现它们可以阻止负面信号，事实上，它可以让T细胞杀死EBV感染的B细胞。

大多数XLP患者除了骨髓移植外，几乎没有很好的治疗选择。尽管新疗法还需数年时间，Schwartzberg博士仍然希望她的团队正在进行的研究工作，包括其最新发现，将继续“为疾病的机制提供新的见解，并为治疗方法开辟新的可能性”。

施瓦茨伯格博士指出，在许多慢性感染中，例如艾滋病毒和丙型肝炎病毒，T细胞的特征是称为“疲惫”，即不能正常工作。

“这些研究结果提出了一个问题，即我们在XLP中看到的这些相同类型的负面信号是否与疲惫有关，”她说，并补充说这些结果“不仅可以提供如何治疗这种疾病的见解，而且可以提供如何治疗这种疾病的方法 - 术语病毒感染，我们没有良好的治疗方法。“