了解帕金森氏症与罕见疾病之间的遗传联系

一种罕见的代谢紊乱正在帮助国家人类基因组研究所(NHGRI)和国家心理健康研究所(NIMH)的研究人员发现关于帕金森病的生物学基础的新线索。这项为期六年的研究结果发表在2012年7月30日的Brain期刊上，可以解释参与戈谢病的基因改变的人更有可能患上帕金森症 - 并提供一个潜在的窗口帕金森本身的内在运作。

“重要的是要理解为什么在这个基因中发生突变会导致某人患帕金森症，”NHGRI医学遗传学分会的联合资深作者兼高级研究员艾伦·西德斯基说。“临床上，我们已经看到患有戈谢突变的人患帕金森氏症的风险增加，并且已经注意到这些患者可能有更早和更进步的症状，但这些新发现提供了支持这些差异的生物学证据。”

戈谢病是由GBA基因突变引起的遗传性疾病，其编码葡糖脑苷脂酶，其分解细胞中的脂肪分子以进行处置。当这种管家酶不能正常工作时，脂肪分子堆积起来并最终损害脾脏，肝脏，骨骼和其他器官。最严重的形式导致严重脑损伤和早期死亡。受戈谢病影响的人继承了两个有缺陷的基因拷贝; 那些只携带一个基因突变的人没有这种疾病。

帕金森病是一种神经退行性疾病，影响约150万美国人，引起震颤和运动障碍。它源于年龄，环境因素和遗传易感性的结合。患有戈谢病的患者和携带该基因中的一个突变的患者患帕金森病的风险增加。

2009年，Sidransky博士及其团队协调了一项关于这两种疾病之间关联的大型国际研究。发表在“新英格兰医学杂志”上的研究结果表明，那些与戈谢相关的基因突变的患者发生帕金森病的风险是其五倍。“我们没想到这种代谢紊乱与无关的神经退行性疾病有关，我们一直在努力了解所涉及的机制及其影响，”Sidransky博士说。

之前的研究表明，患有GBA突变和帕金森氏症的人往往比帕金森症患者更早发现并且具有更多的认知障碍。在目前的研究中，研究人员着手确定GBA相关帕金森病的脑生物学是否与其他帕金森病患者的脑生物学不同。

调查人员调查了107名研究参与者，分为四组：患有这两种疾病的人; 那些患有帕金森氏症且没有戈谢变异的人; 高雪病患者和帕金森病家族史; 具有帕金森病家族史的健康GBA突变携带者。每个测试组与健康人的对照组相匹配，他们以相同的方式进行检查。

研究人员使用两种称为正电子发射断层扫描(PET)的成像技术来研究参与者的大脑。一种类型测量多巴胺的数量和分布，多巴胺是帕金森氏症患者缺乏的重要信息携带大脑化学物质。第二种技术测量大脑中的血流量，反映大脑功能。

研究人员发现患帕金森病的人 - 无论是那些患有戈谢病的人还是那些没有戈谢病的人 - 都有类似的多巴胺水平降低，这表明两组大脑中的某些神经细胞受到损害。“我们在了解GBA基因突变如何使人们更容易患帕金森症时已经相当早，”NIMH临床脑紊乱科的联合资深作者兼首席执行官Karen Berman说。“我们现在需要研究这种基因突变可能影响多巴胺功能和大脑中多巴胺神经元健康的机制。”

他们还发现血流量存在显着差异，这在GBA突变患者中显着降低。他们看到特定大脑区域的血流量减少，患有不同形式痴呆症的人，包括阿尔茨海默病，会受到影响。

“这种不同的血流分布已经出现在其他涉及认知障碍的疾病中，”Sidransky博士说。“这为我们对某些患有GBA相关帕金森病的患者认知问题的临床印象提供了生物学证据。这一观察结果可以帮助我们更好地了解帕金森病和相关疾病中可能发生痴呆的原因，最终可能导致策略针对这些问题。“

研究人员还检查了两组患者的多巴胺分布和脑血流量/大脑活动，这些患者认为帕金森病患者有高风险 - 患有帕金森病家族病史的人患有戈谢病或健康但携带GBA突变。他们研究了PET扫描，以确定与研究对照组中的人相比，任何显着的早期大脑变化。在7名突变携带者和14名没有帕金森氏症的戈谢病患者中，只有两名患者的多巴胺水平降低。

Sidransky博士表示，虽然需要长期随访才能确定这些人是否患有帕金森病，但大多数GBA突变患者没有早期帕金森症状的观察结果可能让那些被认为有风险的患者放心。 。

Sidransky博士说：“并非所有患有GBA改变的人都会患上帕金森症。” “确定与疾病相关的早期标志物可能会向我们展示谁可能继续发展帕金森病，并帮助确定可以从症状前管理中受益的人群。此外，发现为什么其他有风险的人不会患帕金森病也可能帮助我们了解保护人们免于发病的因素。“

研究人员计划继续跟踪研究人员的GBA突变和帕金森病的家族史，以监测他们的多巴胺水平和脑血流量，看他们是否患有戈谢病。研究人员还将评估这些临床数据是否可以预测哪些患者最终会患帕金森病。