具有里程碑意义的FDA批准为市场带来了强大的基因沉默方法

本月早些时候，美国食品和药物管理局批准了一个全新的药物系列，其中一个药物非常强大，可以使基于CRISPR的基因治疗变得羞耻。在二十年的研究和诺贝尔奖的支持下，这些药物具有治愈遗传性疾病的能力 - 并且实际上无需编辑精致的基因组。

绿色疗法是patisiran，一种药物，由剑桥的Alnylam制造，用于遗传神经损伤十年。但在这种罕见的情况下，药物的性质可能更为重要：patisiran基于一种称为RNA干扰的技术，即RNAi，它允许医生沉默那些功能不正常的基因。

Patisiran只是冰山一角。从理论上讲，RNAi有可能治愈由“坏”蛋白引起的任何疾病，如中风，阿尔茨海默氏症，高胆固醇或其他神经退行性疾病。这种潜力如此巨大，以至于科学家们长期以来一直称这种技术为“吸毒无法治愈的药物”。

“这一批准是更广泛的进展浪潮的一部分，这些进展使我们能够通过实际针对根本原因来治疗疾病，使我们能够阻止或逆转病症，而不是仅仅能够减缓其进展或治疗其症状，”FDA表示。委员Scott Gottlieb在一份新闻稿中说。“像RNA抑制剂这样改变疾病遗传因素的新技术有可能改变医学，因此我们可以更好地对抗甚至治愈衰弱性疾病。”

随着其他基于RNA的疗法逐渐减少药物开发渠道，我们很快就会看到更多这些药物。这是你需要知道的。

什么是RNAi，为什么它如此强大?

你可能还记得从生物学课上看，DNA通过变成蛋白质而发挥其魔力。这不会直接发生。相反，我们的遗传物质依靠RNA将其信息传递给制造蛋白质的必要细胞工厂。

RNAi通过射击信使来工作：劫持，沉默或摧毁载体，然后消息被删除。对科学家来说，这是一种治疗遗传性疾病的特别有吸引力的方法

处理坏基因的直接方法是尝试使用基因疗法用健康拷贝替换突变基因。这通常涉及切割遗传材料并将新数据粘贴到新的空白区域。但这种切割并不总是具体的，并且存在风险：通过修改生活规范，我们可能无意中改变其他基因，破坏健康的基因或激活可能导致癌症的基因。

通过远距离作用，RNAi避免了这种风险。突变的基因和基因组本身可以单独留下。代码是什么并不重要 - 如果它无法编译，那么就没有正在运行的程序。没有RNA，没有坏蛋白质，没有疾病。

该规则也适用于非遗传性疾病。例如，在中风期间，一大堆蛋白质活跃起来，共同使脑细胞死亡。RNAi可以关闭这个过程，从而节省宝贵的脑组织。

有更多的额外津贴。RNAi是可逆的。生物学是一种复杂的野兽，在某些疾病情况下，通常表现良好的蛋白质会变坏。那么这个想法就不是完全消除那种蛋白质 - 基因治疗的作用 - 而是暂时使其沉默。当身体恢复健康状态后，科学家们可以停止治疗，让“黑帽”蛋白质回归白帽，完成正常任务。

为什么漫长的等待?

简单的答案?交货和安全。

RNAi于1998年首次被发现。从那时起，科学家们迅速采用这项技术来沉默各种基因(包括我自己)，以消除它们的功能。制造一条DNA样物质来干扰RNA是很容易的。问题是在没有被切碎的情况下对相关组织进行宝贵的治疗。

与DNA类似，RNA在这种情况下由遗传字母或核苷酸-A，C，G和U组成。RNAi的工作原理是将一小段合成核苷酸添加到体内，在那里它可以像导弹一样使用致病的RNA，并摧毁目标。

在实践中，这是一个不同的故事。合成片段一旦进入体内，几乎立即被身体的防御系统攻击。科学家们已经尝试将这种治疗方法包裹在肥皂状的纳米粒子中，但是这些微小的生物太空飞船通常最终会卡在肝脏中。

例如，将RNAi治疗纳入大脑，心脏或肺部是将技术推向市场的主要障碍。

另一个垮台是这样的：合成RNA片段有时类似于入侵病毒并激活免疫系统。有时这会导致疯狂的炎症 - 在极少数情况下 - 甚至死亡。

早在2000年代后期，这两个绊脚石的组合导致了主要的药物巨头 - 默克，辉瑞，罗氏和诺华 - 放弃了RNAi船。这段时期非常暗淡，Alnylam将其称为“黑暗时代”。

Patisiran是如何成功的?

新药patisiran通过针对肝脏来规避分娩问题。正如Arrakis Therapeutics首席执行官迈克尔吉尔曼在Twitter上所评论的那样，“最终让RNAi进入终点并不是因为它意识到，然后接受，它真正起作用的地方是肝脏 - 杀手级应用程序。”

Patisiran将通过输液传递给患者。受纳米粒子保护，该疗法将抓住RNA链，导致一种称为遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性(hATTR)的罕见疾病。除其他症状外，该疾病还会导致严重的神经损伤，并影响全世界约50,000人。

尽管patisiran将成为继承疾病的第一种治疗方法，但FDA的绿灯仍然有限。该药物仅被批准用于神经损伤，但不能用于其他疾病症状，如心脏病。

接下来是什么?

Alnylam希望与FDA合作，进一步扩大patisiran的用途。截至目前，这种药物的六位数价格为每年45万美元。虽然天价很高，但价格却在新疗法的范围内，例如用于血癌的CAR-T。

然而，更广泛的RNAi领域有很多值得期待的东西。Alnylam本身还有其他基于RNAi的候选疗法，旨在治疗高胆固醇，出血性疾病和帕金森病。(对Clinicaltrials.gov的快速搜索证实了该公司作为领先的RNAi开发者的角色。)

“发展第一[RNA为基础的]药物快速向前时，你可以开发额外的速度的人，这是令人难以置信的兴奋，”说Alnylam公司的联合创始人，菲利普博士赛摩。

这个领域能走多远仍是一个棘手的问题。如果不解决安全性和分娩问题，基于RNAi的疗法可能仅限于肝脏和肾脏，并且永远不会发挥其全部潜力。

但Alnylam的成功可能再一次使这个陷入困境的领域黯然失色。科学家们正致力于使用维可儿(Velcro)类蛋白质标记治疗方法，这些蛋白质可以帮助治疗分子抓住各种组织。Alnylam可能有候选人将RNAi疗法拖入大脑。在接受STAT Plus采访时，该公司的首席执行官暗示将在今年晚些时候宣布第三个目标组织。

RNAi可能有更多的绊脚石。但凭借其历史性的胜利，现在绝对是时候将强大的技术(背面)放在地图上。