第一次从同性父母出生的健康小鼠

当科学家用捐献的血液制造未成熟的人类卵细胞时，一些人推测人类繁殖正处于大规模破坏的边缘。

未来是现在。

上周，来自中国的一个团队彻底改革了自然繁殖，利用基因工程制造了第一次从同性父母那里出生的老鼠。来自两个妈妈的婴儿与通过古老手段产生的小鼠幼崽无法区分：他们不仅健康，而且继续生下自己的小鼠幼崽。

出生于两个父亲的DNA的人 - 在代孕人的帮助下 - 通过出生幸存下来但只活了几天，这突显出新技术仍处于起步阶段的事实。

除了精通技术之旅外，该研究还指出了允许胚胎正常发育的至关重要的遗传因素。这就像破解生物Enigma繁殖代码 - 一套遗传指令，允许胚胎生存，无论它是如何制作的。

“这向我们展示了什么是可能的，”资深作者，中国科学院的李伟博士说。该团队在Cell Stem Cell中描述了他们的结果。

印记困境

鸡蛋和鸡蛋(或精子和精子)如何产生后代?

如果你将DNA视为计算机代码，那么这项壮举似乎就不那么令人生畏了：当卵子和精子相遇时，它们的生物代码(DNA)以一种产生健康胚胎的方式混合。“蛋”和“精子”并不是那么神秘，如果它们被简单地认为是必需的DNA代码的载体 - 每组23个染色体都是准确的，从而允许宝宝有正常的46。

但是有一个问题：哺乳动物需要妈妈和爸爸的DNA代码来制造婴儿，而动物王国的其他部分 - 双髻鲨，科莫多巨蜥和其他爬行动物，鱼类和两栖动物 - 在没有伴侣的情况下产生后代。

为什么?

自20世纪80年代以来，科学家一直在摸索着。早期的研究首先表明，这是因为一种叫做“印记”的生物现象。

理论如下：当卵子和精子相遇时，来自每个父母的DNA相遇并立即对接头部。例如，妈妈的DNA可能会导致较小的婴儿减轻分娩过程，而爸爸的DNA需要大而强壮的婴儿，一旦出生就能更好地生存。

大自然对两个战斗方的解决方案是妥协：妈妈DNA的一些区域被关闭，让父亲的遗传贡献在胚胎中活跃，而活跃DNA的其他部分只来自妈妈。这个过程被称为“印记”，发生在大约100个关键基因中，其中许多基因对胚胎的存活和生长至关重要。

在某种程度上，胚胎具有关于哪个父母的基因被打开的最终发言权 - 被关闭的那些被标记为化学“沉默者”，其确保一个父母的DNA贡献保持沉默，并且后代仅具有一个活性拷贝基因一次。

这是同性父母的问题：大多数基因仅在一个父母中被标记为沉默，而另一个基因没有标记。将单一胚胎中的同一组标记(或未标记)基因组合在一起 - 就像在混合来自同性父母的DNA中发生的情况一样 - 导致导致流产的发育缺陷。

删除标签

如果标签是问题，为什么不擦除它们?

在这项研究中，该团队首先将注意力转向两个妈妈的可能性。他们将胚胎干细胞浇注成化学溶液，“欺骗”细胞，认为它们受精，从而开始潜水。这些细胞最终变成了一种叫做“单倍体细胞”的突变物种，因为它们只含有正常数量的染色体的一半(23)，就像来自单亲的卵子一样。

接下来删除标签。在一个反复试验的过程中，团队逐渐追捕DNA中控制印记的三个基本区域而不伤害胚胎。然后，使用CRISPR-Cas9，该团队删除了那些关键的DNA片段。

删除的区域包含印记化学标签，因此擦除它们基本上使奇怪的细胞更“男性”，至少在印记模式方面。

然后将遗传工程细胞(假精子)注射到不同雌性小鼠的未受精卵细胞中。遗传物质在正常繁殖期间结合，并且胚胎被植入第三代孕妈妈的子宫中。

这个Frankenstein-ish过程令人难以置信地产生了来自两个妈妈制造的210个胚胎的29只活老鼠。这个队列中的七个继续拥有自己的小老鼠(以通常的方式)。

当从两只雄性小鼠开始时，该团队面临更多障碍。第一步几乎完全相同：制作单倍体细胞，只含有一半的常见染色体，类似于精子。

这一次，团队不得不追捕控制印记的DNA中的七个区域，并且精心删除每一个区域 - 所有这一切都没有搞砸其他对胚胎发育至关重要的区域。

还有更多：然后研究小组从一只雌性小鼠身上取出一个卵细胞并吸出它的核，这是大多数雌性供体DNA的“家”。因此，鸡蛋成为一个空容器，含有适当的化学物质，有助于胚胎生长。

然后研究小组将这些经过修饰的“精子”细胞 - 以及来自另一位父亲的精子细胞 - 注入空卵中，重建了46对染色体。

即使这还不够。该团队很快意识到他们需要来自胎盘的组织来滋养这些奇怪的胚胎。接下来，他们从另一个不存活的小鼠胚胎中取出胎盘形成材料，并用它来拼凑一个最终植入代孕母亲的人造胚胎。

然而，尽管他们付出了最大的努力，但这个程序只占了2%的时间 - 甚至那些试管小鼠幼崽在出生后不久就死了。

研究作者鲍阳洋博士说：“后代的快速死亡表明，在双胎小鼠的生产过程中仍然存在一些未知的繁殖/发育障碍。”

“两只雄性的成功繁殖是非常罕见的，只能在实验条件下的特定鱼类中发现，”他补充道，并指出可能存在“比双母鼠更多的障碍”。

交叉的障碍

尽管该研究仅成功地从同性父母那里产生了一些小鼠，但它仍然穿过了先前认为不可渗透的生物屏障。

这是一种“生产同性哺乳动物后代的新方法”，周说，暗指以前曾试图达到同样目的的研究。

他说，以前尝试从两个妈妈那里制作婴儿会导致老鼠出现一系列健康问题。对双父母的其他尝试需要产生一个中间母亲，因为一个父亲被赋予了形成卵子的能力 - 一个很酷的科学胜利，但是一个使人类不育的过程。

这项研究推动了生殖科学的前沿，有朝一日可能具有临床意义。

这里的关键是“一天”：程序的成功率太低，甚至不考虑在人类中使用它。“我认为这几乎不可能用于临床应用，”以色列魏茨曼科学研究所的Jacob Hanna博士说，他没有参与这项研究。

任何与后代健康有关的技术都达到了令人难以置信的高标准，并且有充分的理由。甚至在这项研究中出生的“健康”老鼠幼崽也可能有潜在的问题，直到生命后期才会出现，或者只会出现在认知上先进的测试中 - 这些问题可以传递给他们的后代。

哈佛医学院的张毅博士说，从老鼠到人类将会“至少困难10倍”。

然而，尽管存在这些挑战，但有一件事是清楚的：人类生殖的卵子 - 精子范式正在崩溃。现在只是时间的问题，而不是如果。