基因沉默中发现的关键因素

受精的人类卵子发育成多个组织，器官和约200种不同的细胞类型。每种细胞类型具有相同的基因，但它们在发育期间和成熟细胞中表达不同。了解打开或关闭基因组的机制是生物学中的一项基本任务，也是在癌症等基因控制出错的疾病中具有临床重要性的机制。阿拉巴马大学伯明翰分校研究员王恒斌博士及其同事已经确定了一种这样的机制。在本周发表在美国国家科学院院刊上的一篇论文中，Wang及其同事描述了一种名为RSF1的蛋白质在沉默基因中的关键作用。除了分子生物学细节，研究人员还表明，非洲爪蛙胚胎中RSF1表达的破坏导致蝌蚪的严重发育缺陷 - 通过中胚层细胞命运规范的失调。

RSF1作用于染色质，染色质是染色体的有组织结构，其中每个人细胞的6英尺长的DNA通过缠绕组蛋白的线轴而高度浓缩。然而，染色质不是静止的 - 它是高度动态的并且其结构发生变化以控制不同的生理过程。

染色质流动性的一个原因是通过向组蛋白尾添加或去除化学基团而制备的组蛋白的修饰。组蛋白可以通过乙酰化，磷酸化，甲基化，遍在蛋白化或ADP-核糖基化来修饰。

在他目前的工作中，UAB是UAB医学院的生物化学和分子遗传学副教授，专注于在组蛋白亚基H2A中添加泛素。这种普遍的修饰与基因沉默有关，并且从H2A中去除遍在蛋白导致基因活化。Wang及其同事发现RSF1介导泛素化H2A的基因沉默功能。

他们发现RSF1-代表重塑和间隔因子1，RSF复合物的一个亚基 - 是泛素化的H2A结合蛋白，通过先前未表征的和必需的泛素化H2A结合结构域读取泛素化H2A。

在人和小鼠细胞中，发现由RSF1调节的基因与由泛素化H2A的复合物的一部分控制的基因显着重叠。细胞中RSF1的敲除使RSF1调节的基因去阻遏，这伴随着遍在蛋白化的H2A染色质组织的变化和接头组蛋白H1的释放。

在论文中，Wang及其同事提出了RSF1在基因沉默中作用的模型。

他们写道：“RSF1与泛素化的H2A核小体结合，在启动子区域建立并维持稳定的泛素化H2A 核小体模式。” “稳定的核小体阵列导致染色质结构难以进行泛素化H2A靶基因激活所需的进一步重塑。当RSF1被敲除时，泛素化的H2A核小体模式受到干扰，核小体变得不稳定，尽管存在泛素化 - H2A。这些泛素化的H2A核小体经历染色质重塑以进行基因激活。“

Wang说，泛素化H2A结合位点的知识可能有助于发现其他泛素化组蛋白结合蛋白。