NIH研究人员使用一种新的罕见疾病细胞模型来开发治疗性化合物

美国国立卫生研究院的一个研究小组克服了一项主要障碍，即测试一种名为戈谢病的罕见遗传病的潜在药物治疗方法。国家人类基因组研究所(NHGRI)和美国国立卫生研究院国家推进转化科学中心(NCATS)的研究人员在2014年6月11日的“ 科学转化医学”杂志上报告说，他们成功地将培养的细胞哄骗到表现出疾病的特征。使用这个模型，他们现在测试了一种成功纠正了故障细胞的药物化合物。

戈谢病是由GBA基因改变引起的遗传病。它影响了每5万到10万人中的一个，但在德系犹太血统的人中更为常见。该疾病有三种类型：1型导致肝脏和脾脏增大，红细胞数量减少，血小板减少，肺部疾病和骨骼异常如骨痛，骨折和关节炎引起的容易瘀伤。较不常见的2型和3型会影响中枢神经系统，并可能引起异常的眼球运动，癫痫发作和脑损伤。目前的治疗通常涉及酶替代输注，定期静脉内施用。然而，这种注入形式的酶不能进入大脑并治疗影响中枢神经系统的疾病症状。

该疾病还可以在肝脏，脾脏，骨髓和神经系统中引起称为葡糖脑苷脂的脂肪物质的破坏性积聚。受累积的葡糖脑苷脂影响的主要细胞类型是巨噬细胞，一种白细胞。巨噬细胞是处理细胞碎片和病原体的细胞管家。

根据该研究，研究人员发现了两种在培养基中产生巨噬细胞的方法。首先，他们成功地从戈谢病患者的血液中产生巨噬细胞。其次，他们将患者的皮肤细胞重新编程为干细胞，然后可以将其分化为具有疾病状态的巨噬细胞。得到的细胞显示出预期的脂肪物质或脂质的积累，这是戈谢病的特征。

研究人员随后在受损细胞上测试了一种小分子化合物，从而提高了酶的水平，逆转了脂质储存并纠正了细胞功能障碍。他们通过高通量筛选鉴定出小分子化合物，同时测试数十万种小分子化学物质，以寻找潜在的新药。

在之前的一些研究中，NHGRI的研究人员发现导致戈谢病的GBA改变是发生更常见的帕金森病的重要遗传风险因素。NHGRI还协调了一项大型国际研究，确定GBA改变也增加了路易体痴呆的风险，路易体是第二常见的与年龄相关的痴呆症。

“戈谢病的这些新的细胞模型有助于更好地解释这种疾病，并可能导致患有这种病症的患者开发新药。在这种情况下，小分子化合物允许细胞'清空积累的垃圾'，因为这种酶的遗传缺陷，“NHGRI医学遗传学分部的高级研究员Ellen Sidransky博士说。“它们也可能对帕金森病患者有用。”